KAJIAN FARMAKOKINETIKA DAN DAMPAK FARMAKODINAMIKA MAGNESIUM SULFAT PADA PENDERITA PREEKLAMSIA Tinjauan Pengaruh Perbedaan Rute Pemberian MgSO4 Terhadap Perubahan Tekanan Darah Serta Kadar NO dan VEGF Serum

LILY MARLIANY SURJADI, Prof. dr. H. Djaswadi Dasuki, SpOG (K), MPH, PhD.; Prof. DR. Mustofa, MKes, Apt

2015 | Disertasi | S3 Ilmu Kedokteran

Tujuan : mengkaji profil farmakokinetika dan efek farmakodinamika magnesium sulfat dengan dosis pemeliharan secara intra vena (IV) atau intra muskuler (IM) pada penderita preeklamsia berat serta mengkaji pengaruh dari perbedaan rute ini terhadap perubahan tekanan darah serta kadar NO dan VEGF serum Metode penelitian : penelitian uji klinik dilakukan di RSUD Subang, Jawa Barat terhadap 70 penderita preeklamsia berat. Subjek dibagi secara acak dalam 2 kelompok, yaitu kelompok IV (mendapat dosis pemeliharaan MgSO secara IV) dan kelompok IM (mendapat dosis pemeliharaan secara IM). Kadar Mg serum diukur pada jam ke-0, segera setelah loading dose selesai (+- menit ke-10), jam ke-1, ke-2, ke-4, ke-24, ke-26, ke-28, dan ke-30. Profil parameter farmakokinetika kedua kelompok dihitung dengan menggunakan rumus matematis. Efek farmakodinamika yang dinilai adalah kejadian kejang, perubahan tekanan darah serta kadar NO dan VEGF serum yang diambil pada jam ke-0, jam ke-2 dan ke-24. Analisis statistik dilakukan dengan uji t, serta analisis bivariat dan multivariat menggunakan ANCOVA dengan nilai kemaknaan 0,05. Dilakukan uji survival dengan regresi Cox untuk menilai rasio bahaya (HR) dengan menggunakan nilai tekanan darah arterial 105 mmHg sebagai dasar penentuan. Hasil : hampir semua parameter farmakokinetika menunjukkan perbedaan bermakna, kecuali Tmax dan klirens/CL. Pada kelompok IV nilai Cmax lebih rendah (p=0,021), Tmax dan Ttun lebih kecil (p=0,148 dan 0,000), nilai Vd dan CL lebih besar (p=0,007 dan 0,079), AUC lebih kecil (p=0,000), K.el lebih kecil (p=0,001) serta t1/2el lebih pendek (p=0,000) dibandingkan kelompok IM. Analisis lebih lanjut berdasarkan jenis HDK (hipertensi gestasional, preeklamsia murni dan superimposed preeclampsia) menunjukkan hanya Vd yang menunjukkan perbedaan bermakna (nilai 0,001, 0,035 dan 0,005). Variabel yang berpengaruh bermakna terhadap perubahan kadar Mg serum dan parameter farmakokinetika berbeda untuk ketiga jenis HDK. Efek farmakodinamika yang ditemukan adalah tidak terjadinya kejadian kejang selama penelitian. Perubahan tekanan darah menunjukkan perbedaan bermakna antara kedua kelompok pada tekanan darah sistolik. Kadar NO serum tidak meningkat sampai pengukuran jam 24, kadar VEGF serum meningkat pada pemeriksaan jam 24, tidak berbeda bermakna pada kedua kelompok (p=0,646). Analisis regresi Cox menunjukkan pemberian dosis pemeliharaan MgSO secara IV pada kelompok preeklamsia murni dan superimposed meningkatkan rasio bahaya (HR) untuk tidak mencapai nilai tekanan darah arterial 105 mmHg sampai hampir 2 kali (p= 0,018 dan 0,057). Kesimpulan : parameter farmakokinetika menunjukkan bahwa pemberian dosis pemeliharaan MgSO secara IV harus dilakukan lebih berhati-hati karena nilai Vd yang besar sehingga perlu diwaspadai kemungkinan intoksikasi. Tambahan obat antihipertensi lain sangat berpengaruh pada kelompok superimposed preeclampsia. Dampak farmakodinamika tidak menunjukkan perbedaan yang bermakna antara kedua kelompok. Pemberian dosis pemeliharaan secara IM lebih direkomendasikan pada kelompok preeklamsia murni dan superimposed preeclampsia.

Aim : to evaluate the pharmacokinetics profile and the pharmacodynamics effects of magnesium sulfate given as intramuscular maintenance dose compared to intravenous route in patients with severe preeclampsia. Methods : a randomized clinical trial has been conducted in Subang District Hospital, West Java to 70 preeclamptic women. All subjects were randomly divided into 2 groups. The first group has been given MgSO therapy by IV loading dose continued by IV maintenance dose (IV group), while the other group was given IV loading dose followed by IM maintenance dose (IM group). Serum magnesium level was collected at the beginning of the trial, followed by 8 other consecutive measurements that are right after the loading dose was given, and at the 14, , 2nd, , 4th ,, 24th , 26th , 28th and 30 th hours.. With mathematics calculations, pharmacokinetics parameters were calculated from both groups. Pharmacodynamics effects measured in this trial were event of seizure, blood pressure, serum NO and VEGF levels which obtained at the beginning, 2nd and 24 th hour. The statistical analysis were completed with t-test, bivariate and multivariate analysis using ANCOVA with score 0,05 as level of significant. Survival test using Cox regression was used to find hazard ratio between groups with MAP 105 mmHg as an event to reach. Results : almost all pharmacokinetics parameters in both groups show significant difference, except for Tmax and clearance/ CL, with IV group has lower Cmax (p=0.021), shorter Tmax (p=0.148) and Tss (p=0.000), larger Vd (p=0.007) and CL (p=0.079), less AUC (p=0.000) and K.el (p=0.001) and shorter t1/2el (p=0.000), compared to IM group. The results then were compared based on hypertension in pregnancy types (3subgroups, that are gestational hypertension, genuine and superimposed preeclampsia) and revealed that Vd was the only parameter that has significant difference in all 3 subgroup (p= 0.001, 0.035 and 0.005, respectively). Variables show significant influence to serum Mg level were serum urea N and SGPT level for gestational hypertension group, serum SGOT level and proteinuria in genuine preeclampsia group and the use of other antihypertensive agents, serum urea N level and proteinuria in superimposed group. For the pharmacokinetics parameters, similar variables as has been stated in each group and the route of MgSO therapy show significant influence. Pharmacodynamics effects show no seizure happen in all groups. Blood pressure changing gave significant difference mostly in systolic pressure. Serum NO level were failed to increase while VEGF level showed significant increase on last measurement, although the difference between groups was not significant (p=0.646). By using Cox regression, result showed that MgSO given with IV maintenance dose in genuine and superimposed preeclampsia subgroups, have about 2 times hazard ratio to not reaching MAP 105 mmHg (p=0.018 and 0.057, respectively). Conclusion : pharmacokinetic parameters shows that IV route should be given with more precautions since larger Vd can lead to Mg intoxications. Antihypertensive agents should be considered to be given only in superimposed preeclampsia patients. In genuine and superimposed preeclampsia patients, MgSO4 given by IM maintenance dose should be recommended to give better result in lowering mean arterial pressure.

Kata Kunci : pharmacokinetics profiles, pharmacodynamics effects, MgSO IV/IM route, types of hypertension in pregnancy, NO, VEGF. 4