POLIMORFISME GENA METILEN TETRAHIDROFOLAT REDUKTASE, PROTOMBIIN, FAKTOR V LEIDEN, INTERSELULAR ADHESI MATRIKS-1, NITRIT OKSID SINTASE-3, SEBAGAI FAKTOR RISIKO GASTROSISIS

Akhmad Makhmudi, dr.,SpB.,Sp.BA., Prof. Dr. dr. Teguh Aryandono,Sp.B(K) Onk

2014 | Disertasi | S3 Kedokteran Umum

Latar belakang: Gastrosisis adalah suatu kelainan kongenital bayi lahir dengan usus berada diluar dinding abdomen melalui defek paraumbilikal kanan. Mekanisme terjadinya defek karena gangguan disrupsi pembuluh darah selama perkembangan intra uterin (fetus) berupa sumbatan (occlusion) akibat tromboemboli pada perkembangan arteri vitelina dekstra (omfalomesenterika sinistra/inferior). Hipotesis terjadinya defek integritas dermis dan angiogenesis akibat pengaruh predisposisi genetik tromboemboli pada arteri atau vena. Pasien dan metode: Metode penelitian ini adalah suatu rancangan penelitian kasuskontrol, dengan matching sampel terdiri dari 39 kasus Gastrosisis dan 39 kontrol pada etnik populasi Indonesia. Analisis menggunakan teknik Polymerase Chain Reaction – Restriction Fragment Length Polymorphism terhadap 5 single nucleotide polymorphisms (SNPs), yaitu gena c.677C>T MTHFR, c.20210G>A Prothrombin, c.1691G>A Factor V Leiden, c.1462A>G ICAM1, dan c.894G>T NOS3. Pada setiap penelitian dilakukan penilainan keseimbangan Hardy Weinberg menggunakan χ2 test untuk kelompok kontrol dan frekuensi genotipe 5 SNPs, . Perhitungan besarnya hubungan dengan odds ratios (ORs) dan 95% Interval Kepercayaan (IK). Hasil keseluruhan OR ditunjukkan dengan model alel genetik, model dominan dan model resesif genetik. Berikut berturut-turut adalah model alel genetik (T vs. C, A vs. G, A vs. G, A vs. G, dan T vs. G), model dominan (TT+CT vs. CC, AA+AG vs. GG, AA+AG vs. GG, AA+AG vs. GG, dan TT+GT vs. GG), serta model resesif (TT vs. CT+CC, AA vs. AG+GG, AA vs. AG+GG, AA vs. AG+GG, dan TT vs. GT+GG). Hasil: Genotipe TT gena MTHFR memperlihatkan hubungan signifikan bersifat marjinal dengan Gastrosisis p= 0.09 (OR=12.57; 95% IK=0.67-235.54. Alel T polimorfisme c.677C>T gena MTHFR menunjukkan hubungan yang signifikan dengan Gastrosisis nilai p=0.016 (OR=2.59, 95% IK=1.19-5.65). Peningkatan risiko gastrosisis terjadi bila didapatkan genotipe AA gena ICAM1 c.1462A>G (OR=2.07, 95% IK=0,84-5,11), walaupun secara statistik tidak signifikan (p=0.19). Alel A menunjukkan hubungan signifikan bersifat marjinal dengan Gastrosisis p= 0.07 (OR=1.94, 95% IK=0,94- 4,00).Kombinasi gena c.677C>T MTHFR dan c.1462A>G ICAM1 mempunyai hubungan yang marjinal (p=0,09) merupakan faktor risiko meningkat sebesar 21 kali (95% IK=0,64-690.03) untuk genotipe (TT) gena c.677C>T MTHFR bila didapatkan bersama genotipe (AG) gena c.1462A>G ICAM1. Genotipe TT gena c.894G>T NOS3 tidak ada hubungan dengan terjadinya Gastrosisis p=0,56 (OR=0.49, 95% IK=0.04-5.60), atau alel T juga tidak terdapat hubungan p= 0,26 (OR=0.65; 95% CI=0.30-1.37). Pada neonates dengan gastrosisis tidak terdapat genotipe AA dan AG gena c.20210G>A Protrombin maupun pada gena Faktor V Leiden c.1691G>A , semuanya 100% adalah genotipe GG. Kesimpulan: Pada penelitian ini dengan jelas peran SNPs gena c.677C>T MTHFR dan c.1462A>G ICAM1 sebagai faktor risiko Gastrosisis di populasi Indonesia. Hubungan yang kuat antara peran SNPs gena c.677C>T MTHFR dan c.1462A>G ICAM1 terjadinya Gastrosisis adalah pengaruh efek epistatik dari jumlah loci yang berbeda. Varian SNPs genotipe Protrombin dan Faktor V Leiden tidak ditemukan pada Gastrosisis di populasi Indonesia, menerangkan terdapatnya efek “founder”. xxi Penelitian bersifat multisenter diperlukan untuk klarifikasi lebih lanjut hubungan antara gena SNPs c.894G>T NOS3 dengan terjadinya Gastrosisis di populasi Indonesia.

Introduction: Gastroschisis is a birth defect involving extrusion of fetal intestines through a defect in the right side umbilical abdominal wall. Interruption of the blood flow in the vascular plexus that will form the right vitelline arteries (inferior omphalomesenteric artery) has been proposed as the mechanism by which Gastroschisis occurs. We hypothesized that affected fetuses have a genetic predisposition to arterial or venous thromboembolism, defect in the integrity of the dermis and the angiogenesis. Patients and Methods: In a case-control study of 39 cases of Gastroschisis and 39 ethnic-matched controls in Indonesian population, we analyzed 5 single nucleotide polymorphisms (SNPs) of MTHFR c.677C>T, Prothrombin c.20210G>A, Factor V Leiden c.1691G>A, ICAM1 c.1462A>G, and NOS3 c.894G>T using Polymerase Chain Reaction – Restriction Fragment Length Polymorphism technique. For control group of each study, the observed genotype frequencies of 5 SNPs were assessed for Hardy– Weinberg equilibrium using χ2 test. The strength of association was accessed by calculating odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs). The pooled ORs were performed for allelic genetic model (T vs. C, A vs. G, A vs. G, A vs. G, and T vs. G), dominant model (TT+CT vs. CC, AA+AG vs. GG, AA+AG vs. GG, AA+AG vs. GG, and TT+GT vs. GG), and recessive model (TT vs. CT+CC, AA vs. AG+GG, AA vs. AG+GG, AA vs. AG+GG, and TT vs. GT+GG), respectively. Results: TT genotype of MTHFR c.677C>T showed marginally significant association with Gastroschisis at p-value of 0.09 (OR=12.57; 95% CI=0.67-235.54). Moreover, T allele revealed significantly association with Gastroschisis at p-value of 0.016 (OR=2.59, 95% CI=1.19-5.65). The risk for Gastroschisis increased in the presence of AA genotype of ICAM1 c.1462A>G (OR=2.07, 95% CI=0,84-5,11), although statistically not significant (p-value=0.19). In addition, A allele revealed marginally significant association with Gastroschisis at p-value of 0.07 (OR=1.94, 95% CI=0,94-4,00). Combination of MTHFR c.677C>T and ICAM1 c.1462A>G were marginally associated (p-value=0.09) with an increased risk of Gastroschisis to 21 (95% CI=0.64-690.03) for MTHFR c.677C>T genotype (TT) in the presence of ICAM1 c.1462A>G genotype (AG). As for NOS3 c.894G>T, either TT genotype or T allele did not reveal any association with Gastroschisis at p-value of 0.56 (OR=0.49, 95% CI=0.04-5.60) or 0.26 (OR=0.65; 95% CI=0.30-1.37), respectively. No infants with Gastroschisis had AA and AG genotypes of Prothrombin c.20210G>A. Of neonates with Gastroschisis, 100% were GG genotype of Factor V Leiden c.1691G>A. Conclusions: Our study confirmed the role of MTHFR c.677C>T and ICAM1 c.1462A>G SNPs as risk factors for Gastroschisis in Indonesian population. The association between MTHFR and ICAM1 SNPs might suggest that Gastroschisis is affected by epistatic effect of a distinct number of loci. The founder effects are the most likely explanation for the rareness of the Prothrombin and Factor V Leiden variants in Indonesian population. Further multicenter study is necessary to clarify the association between and NOS3 c.894G>T SNP with Gatroschisis in Indonesian population.

Kata Kunci : Gastroschisis – MTHFR – ICAM1 – NOS3 – Epistatik