DESAIN INHIBITOR GANDA 5-LOX/COX: SKRINING DAN OPTIMASI SENYAWA-SENYAWA DENGAN SUB-STRUKTUR 2-BENZILIDEN SIKLOHEKSANA-1,3-DION MENGGUNAKAN PEMODELAN FARMAKOFOR, DOCKING, DAN QSAR

ENDRO, B.S. Ari Sudarmanto S.Si., M.Si

2014 | Skripsi | FARMASI

Enzim siklooksigenase (COX) dan enzim 5-lipoksigenase (5-LOX) merupakan enzim-enzim utama yang berperan di dalam terjadinya inflamasi. Kebanyakan obat-obat antiinflamasi hanya bekerja dengan menghambat aktivitas COX saja. Sehingga muncul penelitian-penelitian untuk menemukan senyawa baru sebagai penghambat ganda 5-LOX/COX untuk menemukan obat anti inflamasi yang lebih poten dan aman. Salah satu senyawa yang menarik untuk diteliti lebih lanjut tentang aktivitasnya sebagai penghambat ganda 5-LOX/COX adalah turunan senyawa 2-benziliden sikloheksana-1,3-dion. Penelitian ini bertujuan menemukan senyawa penuntun dari senyawa-senyawa dengan substruktur 2-benziliden sikloheksana-1,3-dion dan mengoptimasinya menggunakan pendekatan farmakofor, docking, dan QSAR sehingga didapatkan senyawa penghambat ganda 5-LOX/COX yang poten. Senyawa-senyawa uji yang diperoleh dari database PubChem dipreparasi dan didockingkan terhadap protein 5-LOX hasil homology modeling dan protein COX-2 dengan kode pdb 3NT1 dengan farmakofor hasil ligand-based dan complex-based menggunakan program MOE. Untuk meningkatkan akurasi scoring function dilakukan analisis QSAR dengan menggunakan score docking sebagai salah satu deskriptor. Dari proses skrining virtual yang dilakukan didapatkan 5 buah senyawa dengan nilai pIC50 prediksi yang tinggi (lebih dari 7) untuk enzim 5-LOX dan COX, yaitu senyawa dengan kode PubChem 10518783, 56640218, 22996969, 10682939, 68986386. Dari hasil optimasi tidak ditemukan senyawa yang mempunyai aktivitas penghambatan 5-LOX/COX lebih besar daripada senyawa induknya.

Cyclooxygenase (COX) and 5-Lipoxygenase (5-LOX) are the main enzymes involved in inflammation process. Most of the anti-inflammation drugs only work by inhibiting COX activity. Considering that facts many researchs have been done to find new compounds as dual 5-LOX/COX inhibitor in order to find safer and more potent anti-inflammation drugs. One of the most interesting compounds to do further investigation as dual 5-LOX/COX inhibitor is 2-benzilliden cyclohexane-1,3-dione derivate. This research aimed to find lead compounds from many compounds that have 2-benzilliden cyclohexane-1,3-dione as sub-structure and optimize them using pharmacophore, docking and QSAR approach. Test compounds was obtained from PubChem database and then prepared and docked to 5-LOX protein which is produced by homology modeling and COX-2 protein wich have pdb code 3-NT1 with ligand-based and complex-based pharmacophore using MOE. QSAR analysis was used to improve accuracy of the scoring function by using docking score as the one of the QSAR descriptors. From the process of screening virtual done been gained 5 compounds with the value of pic50 prediction high ( more than 7 ) for enzymes 5-lox and cox, which is a compound with the code pubchem 10518783, 56640218, 22996969, 10682939, 68986386.The result of optimation did not found a compound that has the activity of an inhibitory 5-lox / cox larger than a compound of their parents.

Kata Kunci : 5-LOX, COX, homology modeling, docking, farmakofor, QSAR