SINTESIS DAN UJI AKTIVITAS ANTIPLASMODIUM SECARA IN VITRO XANTON DAN TURUNANNYA

AMANATIE,M.PD.,M.SI, Prof. Dr. Jumina

2013 | Disertasi | S3 Ilmu Kimia

Telah dilakukan penelitian mengenai analisis QSAR, sintesis dan uji aktivitas antiplasmodium secara in vitro terhadap senyawa xanton dan turunannya. Penelitian ini merupakan upaya untuk menemukan senyawa antiplasmodium baru guna menjawab masalah resistensi parasit Plasmodium falciparum terhadap obat antiplasmodium standar klorokuin. Analisis QSAR dilakukan dengan metode semiempirik PM3 dengan descripttor muatan bersih atom.Selanjutnya dilakukan desain senyawa xanton baru dengan menggunakan persamaan QSAR terbaik. Sintesis xanton dilakukan dari bahan dasar asam 2-fenoksibenzoat melalui reaksi siklisasi terkatalisis asam. Senyawa xanton lalu dikonversi menjadi senyawa mono-, di- dan tri-hidroksi xanton melalui reaksi nitrasi, reduksi dan diazotasi serta hidrolisis. Karakterisasi produk dilakukan dengan spektrometer FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR, LC-MS. Senyawa xanton dan turunannya diuji aktivitas antiplasmodium secara in vitro terhadap P. falciparum 3D7. Hasil analisis QSAR terhadap seri turunan xanton menghasilkan persamaan QSAR terbaik, yang dipengaruhi oleh variabel muatan O7, C12 dan C13. Desain senyawa xanton menggunakan persamaan tersebut menunjukkan bahwa senyawa 2- hidroksixanton,2,7-dihidroksixanton, 2,3,7 -trihidroksixanton dan 2,4,7-trihidroksixanton memiliki aktivitas antiplasmodium teoritik yang tinggi. Siklisasi asam 2-fenoksibenzoat (1) dengan asam sulfat pekat menghasilkan senyawa xanton (2) dengan rendemen 94,0%. Turunan xanton lain yang disintesis adalah 2-nitroxanton (3) dengan rendemen 69,71%, 2-aminoxanton (4) dengan rendemen 78,81%, 2-hidroksixanton (5) dengan rendemen 69,81%, 2,7-dinitroxanton(6) dengan rendemen 60,31%, 2,7-diaminoxanton (7) dengan rendemen 70,88%, 2,7-dihidroksi - xanton (8) dengan rendemen 63,36%, 2,4,7-trinitroxanton (9) dengan rendemen 66,92%, 2,4,7-triaminoxanton (10) dengan rendemen 60,45% dan 2,4,7-trihidroksixanton (11) dengan rendemen 69,89%.. Uji aktivitas antiplasmodium terhadap strain 3D7 P. falciparum secara in vitro oleh senyawa turunan xanton menunjukkan bahwa nilai IC50 untuk klorokuin difosfat, xanton, 2-hidroksixanton, 2,7-dihidroksixanton dan 2,4,7-trihidroksixanton adalah berturut-turut sebesar 0,056, 0,688, 4,385, 0,306 dan 0,150 μg/mL. Dapat disimpulkan bahwa penambahan gugus hidroksi dapat meningkatkan aktivitas antiplasmodium senyawa xanton.

Research on QSAR analysis, synthesis and in vitro antiplasmodium assay of xanthone and its derivatives had been conducted. This research was performed with the main aim to give new antiplasmodium drug. The QSAR analysis was carried out using semi empirical method of PM3 with the descriptors of atomic net charge. Then, the xanthone was designed using the best QSAR equation. Synthesis of xanthone was conducted from the raw material of 2-phenoxybenzoic acid by acid catalyzed cyclization. Xanthone was then converted into mono-, di- and trihydroxyxanthones by nitration, reduction and diazotation as well as hydrolysis. The products were characterized using FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR, LC-MS, spectrometers. The in vitro antiplasmodium assay of the synthesized xanthones toward P. falciparum 3D7 was then conducted. The QSAR analysis of the xanthone derivatives gave the best QSAR equation, depend on the variable of atomic net charge of qO7, qC12 and qC13. Design of xanthone compound using the obtained equation showed that 2-hydroxyxanton, 2.7-dihydroxyxanthone, 2.3.7-trihydroxyxanthone and 2.4.7-trihydroxyxanthone displayed high antiplasmodium activity. And 2.4.7-trihydroxyxanthone displayed highly antiplasmodium activity. Cyclization of 2-phenoxybenzoic acid (1) using sulfuric acid catalyt gave xanthone (2) in 94,0% yield. The other xanthone derivative which had been synthesized were 2-nitroxanthone (3) (69.71%), 2-aminoxanthone (4) (78.81%), 2- hydroxyxanthone (5)(69.81 %), 2.7-dinitroxanthone (6) (60.31%), 2.7-diaminoxanthone (7) (70.88%), 2.7-dihidroxyxanthone (8) (63.36%), 2.4.7-trinitroxanthone (9) (66.92%), 2.4.7-triaminoxanthone (10) (60.45% )and 2.4.7-trihydroxyxanthone (11) (69.89%). In vitro antiplasmodial activity assay toward P. falciparum strain 3D7 showed that the IC50 of chloroquin diphosphate, xanthone, 2-hydroxyxanthone, 2.7- dihydroxyxanthone and 2.4.7-trihydroxyxanthone were 0.056, 0.688, 4.385, 0.306 and 0.150 μg/mL, respectively. It could be concluded that the addition of hydroxyl group to the xanthone skeleton could increase the antiplasmodium activity of xanthone.

Kata Kunci : xanton, asam 2-fenoksibenzoat, QSAR dan antiplasmodium