STUDI QSAR SENYAWA TURUNAN TRIAZOLOPIPERAZIN AMIDA SEBAGAI INHIBITOR ENZIM DIPEPTIDIL PEPTIDASE-IV (DPP IV) MENGGUNAKAN METODE SEMIEMPIRIK AM1 DAN PM3

Anjar Purba Asmara, Prof. Drs. Mudasir, M.Eng., Ph.D.

2013 | Tesis | S2 Ilmu Kimia

Studi QSAR telah dilakukan untuk senyawa turunan triazolopiperazin amida sebagai inhibitor enzim DPP IV yang merupakan penyebab diabetes melitus tipe 2. Studi ini dilakukan dengan pemodelan struktur senyawa turunan triazolopiperazin amida dan perhitungan deskriptor QSAR dilakukan dengan metode semiempirik AM1 dan PM3 yang tersedia dalam program Hyperchem. Analisis QSAR dilakukan dengan metode analisis regresi multilinear untuk parameter elektronik dan molekular dengan program SPSS. Model persamaan terbaik yang diperoleh untuk metode semiempirik AM1: -log -log IC50 = 155,259 + (13,149*qC1) + (1692,869*qC9) + (1300,431*qC10) + (601,809*qO25) + (4,762*EH) n = 18; r2 = 0,566; adjusted r2 = 0,385; Fhit/Ftab = 1,007; PRESS = 5,500×10-5 Persamaan terbaik untuk metode semiempirik PM3: -log IC50 = 79,955 - (11,635*qC1) - (2,094*qC2) - (34,6*qN11) + (797,684*qC15) + (0,288*) n = 18; r = 0,714; adjusted r2 = 0,305; Fhit /Ftab = 1,239; PRESS = 0,017. Kedua model persamaan tersebut digunakan untuk merancang senyawa turunan triazolopiperazin amida yang baru yang memiliki harga aktivitas inhibisi yang lebih tinggi dari senyawa yang telah ada sebelumnya. Melalui metode semiempirik AM1 dan PM3, senyawa yang dapat diusulkan berturut-turut sebanyak dua dan enam jenis. Untuk mengetahui senyawa yang paling layak untuk disintesis, studi dilanjutkan dengan perbandingan harga PRESS antara kedua metode semiempirik tersebut dan studi literatur untuk sintesis senyawa tersebut. Berdasarkan studi tersebut, senyawa usulan yang paling mungkin disintesis adalah senyawa yang diusulkan dengan metode semiempirik AM1. Senyawa tersebut adalah: 1. (2R)-4-Okso-4-[3-(Trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin- 7(8H)-il]-1-(5-amino-2-fluorofenil)butan-2-amina; –log IC50 = 8,207 2. (2R)-4-Okso-4-[3-(Trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin- 7(8H)-il]-1-(2-fluoro-5-hidroksofenil)butan-2-amina; –log IC50 = 8,570.

QSAR studies has been done on derivatives of triazolopiperazine amide as inhibitors DPP IV enzyme that causes diabetes mellitus type 2. The studies was begun by modeling the structures of the derivatives of triazolopiperazine amide and calcutating the descriptors of QSAR by semiempirical AM1 and PM3 methods which are available on Hyperchem program. QSAR analysis was done by multilinear regression method analysis which is available on SPSS program using electronic and molecular parameters. The best QSAR equation model for method of semiempirical AM1: -log -log IC50 = 155.259 + (13.149*qC1) + (1692.869*qC9) + (1300.431*qC10) + (601.809*qO25) + (4.762*EH) n = 18; r2 = 0.566; adjusted r2 = 0.385; Fhit/Ftab = 1.007; PRESS = 5.500×10-5. And for method of semiempirik PM3: -log IC50 = 79.955 - (11.635*qC1) - (2.094*qC2) - (34.6*qN11) + (797.684*qC15) + (0.288*) n = 18; r = 0.714; adjusted r2 = 0.305; Fhit /Ftab = 1.239; PRESS = 0.017. Both equation models have been used in designing the new derivatives of triazolopiperazine amide which have higher inhibition activity than those before. Using semiempirical AM1 and PM3 methods, the studies has suggested two and six new compounds, respectively. To obtain the most possible compounds to be synthesized, comparison of PRESS values of the two semiempirical methods as well as literature study for the synthesis of the compounds have been carried out. Based on the studies, the most possible new designed compounds to be synthesized are the compounds obtained from designing using semiempirical AM1 method, there are: 1. (2R)-4-Oxo-4-[3-(Trifluoromethyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin- 7(8H)-yl]-1-(5-amino-2-fluorophenyl)butan-2-amine; –log IC50 = 8.207 2. (2R)-4-Oxo-4-[3-(Trifluoromethyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin- 7(8H)-yl]-1-(2-fluoro-5-hydroxophenyl)butan-2-amine; –log IC50 = 8.570.

Kata Kunci : QSAR, triazolopiperazin amida, DPP IV, AM1, PM3