INTERAKSI EKSTRAK BUNGA KUBIS (Brassica oleracea var Botrytis L) DENGAN TEOFILIN KAJIAN FARMAKOKINETIK TEOFILIN PADA TIKUS JANTAN

Endang Sri Sunarsih,Dra.,Apt.M.Kes, Prof. Dr. Lukman Hakim, MSc. Apt,

2012 | Disertasi | S3 Ilmu Farmasi

Teofilin sebagai obat bronkodilator sampai saat ini masih banyak digunakan, juga banyak dipakai sebagai senyawa model penelitian interaksi obat pada sistem hayati. Dalam serangkaian penelitian memperlihatkan bahwa kinerja farmakologi dan toksikologinya, akan berubah apabila diinduksi oleh indol dan bunga kubis yang mengandung indol. Penelitian ini bertujuan mengungkap akibat induksi bunga ekstrak kubis dan indol terhadap teofilin. Induksi indol dan bunga kubis yang mengandung indol diberikan pada dosis 100, 200, 300 g/kg BB untuk bunga kubis dan 1,2; 2,4; 3,6 mg/kg BB untuk indol selama 5 sampai 15 hari. Efek farmakologi dapat digambarkan lewat perubahan terhadap kadar enzim sitokrom P450 yang bertanggung jawab terhadap metabolisme teofilin dan metabolitnya, perubahan macam dan komposisi persen teofilin dan metabolitnya dalam darah maupun urin, perubahan parameter farmakokinetik teofilin dan metabolitnya, dan didukung oleh perubahan kadar enzim ALT dan gambaran histologi sel hepar. Penelitian dilakukan pada sejumlah tikus sebagai berikut : Tahap pertama analisa kualitatif senyawa aktif yang terkandung dalam bunga kubis. Tahap keduamengetahui pengaruh bunga kubis dan indol terhadap perubahan enzim mikrosomal sitokrom P-450, penetapan kadar enzim sitokrom P-450 digunakan metode Omura dan Sato. Tahap ketiga mengetahui pengaruh bunga kubis dan indol terhadap enzim yang mempengaruhi fungsi hepar, yang diikuti dengan melihat perubahan sel hepar secara mikroskopis gambaran histopatologi sel. Tahap keempat mengetahui pengaruh ekstrak bunga kubis dan indol terhadap perubahan metabolit teofilin ( macam dan jumlah) dalam sampel darah dan perubahan parameter farmakokinetik teofilin. Tahap kelima mengetahui pengaruh bunga kubis dan indol terhadap perubahan metabolit teofilin ( macam dan jumlah) dalam sampel urin tampung 24 jam, dan penetapan komposisi teofilin dan metabolitnya menggunakan metode Rasmussen and Brosen. Hasil yang diperoleh ternyata mengubah komposisi persen metabolit teofilin, peningkatan metabolit asam 1.3-dimetil ksantin , penurunan metabolit 3- metil ksantin , dan penurunan teofilin sebagai bentuk yang tidak berubah. Kadar enzim mikrosomal sitokrom P-450 tidak berbeda secara bermakna dengan peningkatan dosis dan lama pemberian. Pemberian ekstrak bunga kubis dan indol berpengaruh dalam memperbaiki fungsi sel hepar ditandai dengan menurunnya kadar enzim ALT, dan diikuti dengan perubahan sel hepar dari sel yang mengalami congesti karena pemberian teofilin menjadi sel normal secara mikroskopis. Komposisi senyawa yang ditemukan dalam darah : asam 1,3- dimetil ksantin, metabolit 3-metil ksantin, teofilin. Komposisi dalam urin ditemukan : metabolit asam 1,3-dimetil ksantin, 3-metil ksantin, asam 1-metil ksantin, dan teofilin, sedangkan pada kelompok kontrol yang hanya diberi teofilin saja, ditemukan metabolit 1-metil ksantin. Pengaruh pemberian ekstrak bunga kubis terhadap parameter farmakokinetik, lama pemberian 5 sampai 15 hari dan meningkatnya dosis indol dan ekstrak bunga kubis 100 g/kg BB sampai 300 g/kg BB yang diberikan berpengaruh terhadap : besaran parameter farmakokinetik (Cp maks, t maks, t1/2 el, AUC, Vd, CLT). Pengaruhnya terjadi peningkatan terutama pada kliren total (CLT) dan Volume distribusi pada waktu tunak (Vd) dan penurunan pada parameter Area dibawah kurve (AUC) dan Cpmax teofilin. Metabolit asam 1,3- dimetil ksantin tidak terjadi perubahan yang bermakna oleh pengaruh ekstrak bunga kubis atau indol. Pada metabolit 3-metil ksantin terjadi peningkatan terutama pada kliren total (CLT),Volume distribusi (Vd), t1/2el dan Ka dan penurunan pada parameter Area dibawah kurva (AUC), Cpmax,.tmax dan Kel.

Theophylline as a bronchodilator is still widely used, and also used as a model compound for drug interaction research on changes in biological systems. In a series of studies showed that the performance of pharmacology and toxicology will change if metabolic rate is induced by indole and indolecontaining cauli flower. The aim of the study is to reveal the results of interaction of cauli flower induction and indole with theophylline. The study was conducted in a series of experiments in a number of rats as follows : the first phase was qualitative analysis of the compound in the cauli flower. The second phase was thedetermination of the influence of cauli flower and indole on the change of microsomal cytochrome P-450 enzyme, the cytochrome P-450 enzyme assay method use Omura and Sato method. The third phase was the determination of the influence of cauli flower and indole on the enzymes that affect liver function and to look the change of liver cell microscopic of hisphatologically. The fourth phase was the determination of the influence of cauli flower and indole on theophylline pharmacokinetic parameters in the blood. The fifth phase was the determination of the change of theophylline metabolite in the urine sample at 24 hours and determination of the composition of theophylline and its metabolites using Rasmussen and Brosen method. Induction of indole and cauli flowers extrac given at doses of 100, 200, 300 g/kg BW for cauli flower and 1,2; 2,4; 3,6 mg/kg BW for indol for 5 up to 15 days, was able to change the pharmacokinetics of theophylline and its metabolites. Pharmacology effect can be described by the change in levels of cytochrome P- 450 enzymes responsible for the metabolism of theophylline and its metabolites, the change of the type and composition (in percent) of theophylline and its metabolites in blood or urine, the pharmacokinetic parameters change in of theophylline and its metabolites, which are also supported by change in ALT enzyme levels and histologic liver cells. The results of obtained were that induction with increasing doses and increasing time of administration will change the composition of the percent of metabolites theophylline, with increase of 1,3-dimethyl xanthine acid metabolites , decreased metabolite 3-methyl xanthine, and the decrease of unmetabolized theophylline. Levels of microsomal enzyme cytochrome P-450 did not differ significantly with increasing dose and duration of administration.The administration of indole containing cauli flower was able to improve liver cell function characterized by decreased levels of ALT enzyme and is followed by changes in liver cells from congestive cells dueto theophyline to normal. The composition of theophylline and its metabolites found in blood : 1,3-dimethyl uric acid, 3-methyl xanthine, 1-methyl uric acid, theophylline. The composition of theophylline and its metabolites in urine was found : 1,3-dimethyl uric acid, 3-methyl xanthine , 1-methyl uric acid, and theophylline, and 1-methyl xanthine was found in the control group. The Influence of cauli flower extract after administration at 100 g /kg BW up to 300 g /kg BW and indole at 1,2; 2,4 and 3,6 mg/kg BW for 5 to 15 days has changed the pharmacokinetic parameters (Cpmax, t max, t1/2 el, AUC, Vd, CLT). Total Clearens (CLT) and the volume of distribution at steady state (Vd) of theophylline were increased and while the parameter area under the curve (AUC) and peak concentration (Cpmax) were decrease. The increased in Vd, CLT t1/2 el and Ka, occur for 3-methyl xanthine, with decreasing AUC, Cpmax, tmax and Kel; while 1,3-dimethyl uric acid has no appreciable changes.

Kata Kunci : cauli flower extract; indole; pharmacokinetic parameters; 1,3-dimethyl uric acid; 3-methyl xanthine; 1-methyl uric acid; theophylline; cytochrome P-450; ALT enzyme; histologic liver cells; Rasmussen and Brosen method.