PENGARUH PENURUNAN KADAR VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR-A (VEGF-A) TERHADAP KEJADIAN ODEM OTAK PADA PASIEN STROKE ISKEMIK AKUT

Ismail Setyopranoto, dr., Sp.S, Prof. Dr. dr. Samekto Wibowo, P.Far.K., Sp.FK.(K)., Sp.S(K).,

2012 | Disertasi | S3 Kedokteran Umum

Hipoksia yang terjadi pada stroke iskemik akan memicu sel-sel endotel untuk membentuk pembuluh darah baru. Akibat hipoksia maka gen akan dikontrol oleh transkripsi HIF-1, selanjutnya HIF-1 mengaktivasi gen-gen yang bertanggungjawab pada angiogenesis yaitu VEGF. VEGF dapat mempengaruhi permeabilitas vaskuler yang berakibat sawar darah otak mengalami kebocoran sehingga menimbulkan odem otak. Sitokin pada stroke berperan terhadap mekanisme aterogenesis dan plak ruptur. Sitokin akan menyebabkan penurunan produksi VEGF. Odem otak progresif dapat mengakibatkan perburukan neurologis. Tujuan dari penelitian ini adalah membuktikan bahwa penurunan kadar VEGF-A berperan terhadap kejadian odem otak pada pasien stroke iskemik akut. Penelitian ini adalah observasional prospektif analitik dengan menggunakan rancangan case control pada pasien stroke iskemik akut yang dirawat di Unit Stroke RSUP Dr Sardjito Yogyakarta. Analisis perbandingan dibuat pada kelompok odem otak dan tidak odem otak serta perbandingan kadar VEGF-A diantara keduanya. Untuk mengetahui faktor independent yang potensial bermakna terhadap peran VEGF-A pada kejadian odem otak dilakukan analisis regresi logistik. Tingkat kemaknaan yang digunakan adalah 0,05 atau tingkat kepercayaan 95% (p<0,05), dengan power test 50%. Pada penelitian ini didapatkan sampel sebanyak 71 subjek, yang terdiri dari 37 subjek sebagai kelompok odem otak, dan 34 subjek sebagai kelompok tidak odem otak. Rerata kadar VEGF-A pada kelompok odem otak adalah 436 pg/ml, dan pada kelompok tidak odem otak adalah 746 pg/ml, perbedaan ini secara statistik bermakna (95%CI: 5,5-615; p=0,046). Proporsi kadar VEGF-A <638,3 pg/ml pada kelompok odem otak lebih besar daripada tidak odem otak (83,78% vs. 58,82%); perbedaan ini secara statistik bermakna (OR=3,6; 95%CI=1,06-13,26 dan p=0,020). Hasil analisis multivariabel berdasarkan penggabungan beberapa variabel didapatkan adanya interaksi yang kuat dengan penurunan kadar VEGF-A terhadap kejadian odem otak, dan interaksi ini secara statistik bermakna, yaitu profil lipid (model D) (OR=4,26; 95%CI:1,28-14,15), faktor risiko stroke (model G) (OR=4,78; 95%CI:1,38- 16,56), MMP-9 (model I) (OR= 5,59; 95%CI: 1,58-19,78), dan skor SSGM (model K) (OR= 5,29; 95%CI: 1,47-19,08). Jika dilakukan analisis multivariabel dengan mempertimbangkan penggabungan model D, G, I dan K, maka OR=16,72 (95%CI: 2,75- 101,5). Kesimpulan pada penelitian ini adalah; (1) terbukti bahwa penurunan kadar VEGF- A dalam darah secara bermakna berpengaruh terhadap kejadian odem otak pada pasien stroke iskemik akut, dan (2) pengaruh penurunan kadar VEGF-A terhadap kejadian odem otak akan semakin meningkat jika dipertimbangkan dengan penggabungan beberapa variabel, yaitu profil lipid, riwayat faktor risiko sebelumnya, kadar MMP-9 dan skor SSGM.

Hypoxia that occurs in ischemic stroke will trigger the proliferation of smooth muscle cells and endothelial cells to form new blood vessels. Due to hypoxia is the transcription of genes would be controlled by HIF-1, HIF-1 then activates genes responsible for angiogenesis is VEGF. VEGF may affect vascular permeability and lead to blood brain barrier leakage, causing brain edema. Cytokines in stroke play on the mechanisms of plaque rupture and atherogenesis. Cytokines will lead to decrease production of VEGF. Brain edema can lead to progressive neurological deterioration. The purpose of this study is proving that the decreased levels of VEGF-A contribute to the incidence of brain edema in acute ischemic stroke patients. This is a prospective observational analytic study using the case-control design in acute ischemic stroke patients treated in Stroke Unit Dr Sardjito General Hospital Yogyakarta. Comparative analysis performed on brain edema group and non brain edema group as well as the comparison of levels of VEGF-A in both. To find potentially significant independent factor on the role of VEGF-A in the incidence of brain edema, logistic regression analysis was performed. The significance level used was 0.05 or level of confidence 95% (p<0.05), with power test 50%. There are 71 subjects, consist of 37 subjects as a brain edema group, and 34 subjects as non brain edema group. The mean levels of VEGF-A on brain edema group is 436 pg/ml, and in non brain edema group is 746 pg/ml, this difference is statistically significant (95%CI: 5.5-615, p=0.046). The proportion of VEGF-A levels <638.3 pg/ml in brain edema group is greater than non brain edema (83.78% vs. 58.82%), this difference is statistically significant (OR=3.6; 95%CI=1.06-13.26; p=0.020). Results of multivariable analysis of several variables obtained by the unification of strong interaction with decreased levels of VEGF-A on the incidence of brain edema, and this interaction is statistically significant, this are lipid profile (model D) (OR=4.26; 95%CI: 1.28-14.15), stroke risk factors (model G) (OR=4.78; 95%CI: 1.38-16.56), MMP-9 (model I) (OR=5.59; 95%CI: 1.58-19.78), and score SSGM (model K) (OR=5.29; 95%CI: 1.47-19.08). When analized by multivariable with considering unification of model D, G, I and K, the resulting OR=16.72 (95%CI: 2.75- 101.5). Conclusions in this study are; (1) proved that the decreased levels of VEGF-A in blood is significantly contribute to the incidence of brain edema in acute ischemic stroke patients, and (2) the influence of decreased levels of VEGF-A on the incidence of brain edema will increase if considered with unification of several variables, such us lipid profile, history of previous risk factors, levels of MMP-9 and score SSGM.

Kata Kunci : stroke iskemik akut, angiogenesis, VEGF-A, kerusakan sawar darah otak, odem otak, perburukan klinik.