Peran protein EBNA1, EBNA2, LMP1 dan LMP2 virus Epstein-Barr sebagai faktor prognosis pada pengobatan karsinoma nasofarings

HARIWIYANTO, Bambang, Promotor Prof. Dr. dr. Soenarto Sastrowijoto, Sp THT (K)

2009 | Disertasi |

Karsinoma Nasofarings (KNF) merupakan tumor ganas pada epitel nasofarings yang pada pria di beberapa negara Asia frekuensinya menduduki peringkat pertama diantara keganasan kepala leher. Insidensi KNF di Indonesia sekitar 5,68 /100.000 penduduk/tahun. Faktor-faktor yang berpengaruh terhadap prognosis KNF adalah multi faktorial, termasuk umur, jenis kelamin, jenis terapi dan stadium klinis. Stadium klinis yang merupakan salah satu faktor prognosis utama tidak dapat menggambarkan sepenuhnya sebagai satu-satunya faktor prognosis, hal ini tampak pada stadium KNF yang sama, terdapat adanya perbedaan hasil pengobatan, disebabkan adanya perbedaan karakteristik biologi sel tumor yang berkaitan dengan ekspresi petid EBV, sehingga diperlukan pemeriksaan peranan peptid pada KNF yang bertujuan untuk mengetahui sejauh mana peranan peptid peptid sebagai salah satu faktor prognosis KNF. Keterlibatan infeksi Virus Epstein Barr (EBV) sebagai salah satu penyebab terjadinya KNF sudah tidak diragukan lagi. Infeksi laten EBV didalam tubuh penderita KNF bersifat menetap, stabil, mengekspresikan peptid-peptid: EBER, EBNA1, LMP1 dan LMP2A, yang berpengaruh pada prognosis KNF. Ekspresi EBNA2 pada KNF masih dalam perdebatan. EBER yang bersifat kurang stabil sehingga kurang bermanfaat untuk daerah tropis. Dilakukan penelitian dengan menggunakan metode nested kasus kontrol yang ditujukan untuk melihat peranan peptid peptid terhadap respon terapi, yang dilanjutkan dengan metode kohort selama 2 tahun untuk menganalisa ketahanan hidup. Pemeriksaan ekspresi EBNA1, EBNA2, LMP1 serta LMP2 secara imunohistokimiawi terhadap 56 penderita KNF stadium III dan IV, jenis histopatologi WHO II dan WHO III yang diterapi dengan radioterapi dan kemoterapi, baik dengan tambahan brachytherapi maupun tanpa brachytherapy, dilakukan pengamatan selama 24 bulan, hasil yang didapat adalah: 1) terdapat perbedaan bermakna keberhasilan terapi antara KNF yang mengekspresikan LMP1, LMP2, atau EBNA2 tinggi dibandingkan dengan KNF yang mengekspresikan LMP1, LMP2, atau EBNA2 rendah (LMP1: P <0,001, OR: 27,6; LMP2 P<0,001, OR: 50,0; EBNA2 P: 0,029, OR: 0,289). 2) tidak terdapat perbedaan bermakna bebas kekambuhan antara KNF yang mengekspresikan LMP1, LMP2, EBNA1 atau EBNA2 tinggi dibandingkan dengan KNF yang mengekspresikan LMP1, LMP2, EBNA1 atau EBNA2 rendah (LMP1 P: 0,378; LMP2 P:0,454; EBNA1 P: 1,678 dan EBNA2 P: 1,0). 3) terdapat perbedaan bermakna bebas metastasis antara KNF yang mengekspresikan LMP2 tinggi dibandingkan dengan KNF yang mengekspresikan LMP2 rendah (P: 0,016, OR: 9,8). 4) terdapat perbedaan bermakna ketahanan hidup antara KNF yang mengekspresikan LMP1 atau LMP2 tinggi dibandingkan KNF yang mengekspresikan LMP1 atau LMP2 rendah ( LMP1 P: 0,003, OR: 9,28; LMP2 P: 0,018, OR: 5,10). Kesimpulan yang didapatkan adalah: 1) ekspresi LMP1, LMP2 yang tinggi merupakan faktor prognosis terhadap respon terapi dan 24 bulan ketahanan hidup, 2) ekspresi EBNA2 merupakan faktor protektif terhadap respon terapi, 3) ekspresi LMP2 yang tinggi merupakan faktor prognosis terhadap metastasis.

Nasopharyngeal Cancer (NPC) is a malignant epithelial nasopharyngeal tumor affecting males in several Asian countries with the highest frequency over all head and neck malignancies. The incidence of NPC in Indonesia is approximately 5.68/100.000 people per year. The prognosis of NPC are influenced by multiple factors including age, sex, type of therapy, and clinical stage. The main prognostic factors, especially the clinical stage, can not be considered as the only prognostic factor that appears in an identical clinical stage which has a different therapeutic result. This is due to the difference in the tumor cell’s biological characteristics which is related to the expression of EBV peptides thus it is necessary to examine the role of peptides in NPC for the purpose of knowing its role as a prognostic factor. The role of the Epstein Barr Virus (EBV) as a factor causing NPC especially NPC type WHO II and WHO III can’t be doubted. A latent EBV infection in a NPC patient is permanent, stabile, expresses the following peptides: EBER, EBNA1, LMP1 and LMP2 affects the prognosis of NPC. The expression of EBNA2 in NPC is still debatable. Also, the characteristic if EBER being instable makes it not useful for tropical climates. This study uses a nested case control method with the purpose to examine the role of peptides towards the response of therapy, followed by a cohort research method for two years to analyze the survival rate. Examinations of the expression for EBNA1, EBNA2, LMP1, and LMP2 immunohistochemically towards 56 stage III and IV NPC patients with the histopathologic type WHO II and WHO III which underwent radiotherapy and chemotherapy, with and without brachytherapy, and were evaluated for the past 24 months. The acquired results were: 1) there is a significachemistrnt difference in the outcome of therapy between NPC which expresses high concentrations of LMP1, LMP2, or EBNA2 compared to NPC which expresses low concentrations of LMP1, LMP2, or EBNA2 (LMP1: P<0.001, OR 27.6; LMP2 P<0.001, OR: 50.0; EBNA2 P: 0.029, OR: 0.289). 2) there is not any significant differences in recurrence rate between NPC which expresses high concentrations of LMP1, LMP2, EBNA1 or EBNA2 compared to NPC which expresses low concentrations of LMP1, LMP2, EBNA1 or EBNA2 (LMP1 P: 0.378; LMP2 P:0.454; EBNA1 P: 1.678 and EBNA2 P: 1.0). 3) There is a significant difference in the survival rate between NPC which expresses high concentrations of LMP1 or LMP2 compared to NPC which expresses low concentrations of LMP1 or LMP2 (LMP1 P:0.003, OR: 9.28; LMP2 P:0.018, OR: 5.10). Conclusion : 1) High LMP1 and LMP2 expression were prognostic factors towards therapy response during 24 months evaluation. 2) High EBNA2 expression was protective factor towards therapy response. 3) High LMP2 expression was metastasis prognostic factor.

Kata Kunci : KNF,Ekspresi LMP1,Ekspresi LMP2,Ekspresi EBNA1,Ekspresi EBNA2,Imunohistokimiawi,Faktor prognosis