Disain, sintesis dan uji aktivitas antimalaria senyawa baru turunan 1,10-fenantrolin melalui pendekatan analisis HKSA

HADANU, Ruslin, Promotor Prof. Dr. H. Sabirin Matsjeh

2008 | Disertasi |

Telah dilakukan analisis hubungan kuantitatif struktur dan aktivitas terhadap seri turunan senyawa 1,10-fenantrolin 1, sintesis dan uji aktivitas antiplasmodium terhadap turunan senyawa 1 tersebut sebagai upaya pencarian senyawa antimalaria baru. Analisis HKSA dilakukan dengan metode semiempirik PM3 yang menggunakan deksriptor muatan bersih atom dan deskriptor lain seperti log P, EHOMO, ELUMO, momen dipol (μ), dan polarisabilitas (α), kemudian dianalisis dengan metode statistik regresi multilinear, PCA dan PCR. Sintesis turunan senyawa 1 meliputi: (a) seri turunan senyawa 2 yang dilakukan melalui 2 tahap reaksi yaitu reaksi nitrasi senyawa 1 yang dilanjutkan dengan reaksi alkilasi dan benzilasi; (b) seri senyawa (1)-N-alkil- dan (1)-N-benzil-1,10-fenantrolinium disintesis melalui reaksi alkilasi dan benzilasi terhadap senyawa 1; (c) seri senyawa turunan (1)-Nbenzil- 1,10-fenantrolinium disintesis melalui 3 atau 4 tahap reaksi dari beberapa bahan baku yaitu 4-metoksibenzaldehida 139, 4-hidroksibenzaldehida 140, vanilin 141 dan senyawa 1 dengan reaksi metilasi, etilasi, benzilasi, reduksi, klorinasi dan brominasi; (d) seri senyawa turunan senyawa 32 disintesis melalui reaksi brominasi senyawa 1 dan reaksi alkilasi atau dibenzilasi; dan (e) seri turunan senyawa 1 yang disintesis dari bahan baku 8-aminokuinolin 81 melalui 2 tahap reaksi. Semua senyawa produk dikarakterisasi dengan GC-MS, spektrometer IR, 1H-NMR dan/atau 13C-NMR. Uji aktivitas antiplasmodium turunan senyawa 1 dilakukan secara in vitro terhadap strain FCR-3 dan D10 P. falciparum pada masa inkubasi 72 jam. Hasil analisis HKSA terhadap seri senyawa turunan senyawa 1 yang dilakukan dengan metode regresi multilinear tanpa melibatkan anion garam memberikan 6 model persamaan HKSA. Berdasarkan model persamaan terbaik (model 5/persamaan 23) tersebut diperoleh 59 senyawa hasil pemodelan yang mempunyai aktivitas antimalaria teoritis yang tinggi yaitu: senyawa 17-25, 27-29, 31-33, 35-41, 43-45, 47-49, 54-58, 62-65, 67-69, dan 71-73, sedangkan hasil analisis HKSA dengan metode regresi multilinear dengan melibatkan anion garam memberikan 5 model persamaan HKSA. Berdasarkan model persamaan yang terbaik (model 4/persamaan 24) didisain 30 senyawa model yaitu senyawa 18-25, 27-28, 31-43, 45-49, 57-61, 63- 67, 73-75 dan 77 yang secara teoritis mempunyai aktivitas antimalaria yang tinggi. Untuk analisis HKSA dengan metode PCA dan PCR diperoleh 2 model persamaan HKSA. Berdasarkan model persamaan yang terbaik (model 1/persamaan 25) diperoleh 41 senyawa baru antimalaria hasil pemodelan yang secara teoritis mempunyai aktivitas antiplasmodium yang tinggi yaitu: senyawa 19-20, 22-27, 30-43, 45-49, 52-53, 55-59, 61-72, dan 74-79. Pada sintesis senyawa turunan senyawa 2 diperoleh 5 senyawa baru yaitu senyawa 27-31, sedangkan pada seri senyawa (1)-N-alkil- dan (1)-N-benzil-1,10- fenantrolinium telah disintesis 4 senyawa baru yaitu senyawa 17-20. Pada masingmasing seri senyawa turunan (1)-N-benzil-1,10-fenantrolinium, turunan senyawa 32 dan turunan senyawa 1 yang diperoleh dari bahan baku 8-aminokuinolin 81 telah disintesis masing-masing: 6 senyawa baru (senyawa 21-26), 5 senyawa baru (senyawa 33-37), dan 6 senyawa baru (senyawa 44, 56-58, 84 dan 73). Rendemen hasil reaksi dari masing-masing senyawa fenantrolin tersebut bervariasi mulai 29,62% sampai 95,79%. Hasil uji aktivitas antiplasmodium terhadap turunan senyawa 1 menunjukkan bahwa senyawa 33, 58 dan 25 mempunyai aktivitas antiplasmodium relatif tinggi dengan nilai IC50 terhadap P. falciparum strain FCR3 berturut-turut sebesar 0,06±0,04; 0,06±0,05 dan 0,01±0,01 μM, sedangkan nilai IC50 terhadap strain D10 berturut-turut sebesar 0,03±0,01; 0,04±0,04 dan 0,15±0,08 μM. Nilai aktivitas antimalaria ketiga turunan senyawa 1 tersebut di atas adalah lebih tinggi jika dibandingkan dengan turunan senyawa 1 yang lain dan hampir sama dengan aktivitas antimalaria klorokuin 80 yang mempunyai IC50 sebesar 0,01±0,006 μM terhadap strain FCR3 dan 0,02±0,002 μM terhadap strain D10.

Quantitative structure-activity relationship analysis of a series of phenanthroline derivatives, synthesis and antiplasmodial activity testing of phenanthroline 1 derivatives as new antimalarial compounds have been conducted. The QSAR analysis was conducted with semiempiric PM3 method using atomic net charges, log P, EHOMO, ELUMO, dipole moment (μ), and polarizability (α) as descriptors, followed by analysis using multilinear regression, PCA and PCR methods. Synthesis of phenanthroline 1 derivatives were carried out as follows: (a) series of phenanthroline 2 derivatives were conducted through 2 reaction stages; (b) series of (1)-N-alkyl dan (1)-N-benzyl-1,10-phenanthrolinium were carried out via alkylation and benzylation reaction toward phenanthroline 1; (c) series of (1)-Nbenzyl- 1,10-phenanthrolinium derivatives were synthesized through 3 or 4 reaction stages from various starting materials i.e. 4-methoxybenzaldehyde 139, 4- hydroxybenzaldehyde 140, vanillin 141 and phenanthroline 1; (d) series of phenanthroline 32 derivatives were conducted through 2 reaction stages; and (e) series of phenanthroline 1 derivatives were synthesized from 8-aminoquinoline 81 as starting material through 2 or 3 reaction stages. All products of the reactions were characterized using GC-MS, IR, 1H-NMR and 13C-NMR spectrometers. The antiplasmodial activity testing of phenanthroline 1 derivatives were conducted using in vitro method to FCR-3 and D10 strains of P. falciparum at 72 hours incubation time. The results of QSAR analysis of 1,10-phenanthroline series calculated with multilinear regression method without anion gave 6 equation models of QSAR. Based on the best model (model 5/equation 23) it has been designed 59 model compounds having high theoretical antiplasmodial activity i.e. phenantroline 17-25, 27-29, 31-33, 35-41, 43-45, 47-49, 54-58, 62-65, 67-69 and 71-73. While the result of QSAR analysis using multilinear regression method involving the anion gave 5 equation models of QSAR. Based on the best model (model 4/equation 24) obtained it was designed 30 model compounds i.e. phenanthroline 18-25, 27-28, 31-43, 45-49, 57-61, 63-67, 73-75 and 77 that have high theoretical antimalarial activity. In the QSAR analysis with PCA and PCR method, 2 equation models of QSAR were obtained. Based on the best model of QSAR (model 1/equation 25), it was designed 41 model compounds of new antimalaria having high theoretical antiplasmodial activity i.e. phenanthroline 19-20, 22-27, 30-43, 45-49, 52-53, 55-59, 61-72, and 74-79. In the series of phenanthroline 2 derivatives, 5 compounds were synthesized i.e. phenanthroline 27-31, while in the series of (1)-N-alkyl- and (1)-N-benzyl-1,10-phenanthrolinium, 4 compounds were synthesized i.e. phenanthroline 17-20. There were 6 (phenanthroline 21-26), 5 (phenanthroline 33-37) and 5 (phenanthroline 44, 56-58, 73 and 84) of new phenanthroline 1 derivatives that had been synthesized in (1)-N-benzyl-1,10-phenanthrolinium derivatives, phenanthroline 32 derivatives and phenanthroline 1 derivatives from 8-aminoquinoline 81 series, respectively. The produced phenanthroline varied in yield from 29.62% to 95.79%. The results of antiplasmodial activity testing of 1,10-phenanthroline 1 derivatives showed that phenanthroline 33, 58 and 25 have relatively high antiplasmodial activities with IC50 value against FCR3 strain of 0.06±0.04; 0.06±0.05 and 0.01±0.01 μM, respectively, while those against D10 strain P. falciparum were 0.03±0.01; 0.04±0.04 and 0.15±0.08 μM, respectively. The antimalarial activities of the three phenanthroline 1 derivatives above are higher than those of the other phenanthroline 1 derivatives, and are comparable to the antimalarial activity of chloroquine 80 having IC50 value of 0.01±0.006 and 0.02±0.002 μM against FCR3 and D10 strain, respectively.

Kata Kunci : Analisis HKSA,Senyawa antimalaria 1,10-fenantrolin,Uji aktivitas antiplasmodium