Efek Ekstrak Etanol Daun Dadap Serep (Erythrina subumbrans (Hassk.) Merr.) pada Tikus Putih Model Ketergantungan Nikotin (Kajian pada Jalur Mesokortikolimbik dan Sistem Stres Ekstrahipotalamik)

Nurvita Risdiana, Prof. Dr. dr. Eti Nurwening Sholikhah, M.Kes., M.Med.ED., Sp. KKLP.; Khudazi Aulawi, S.Kp., M.Kes.,MNSc., Ph.D.

2026 | Disertasi | S3 Kedokteran Umum

Latar Belakang. Berhenti merokok merupakan tantangan karena gejala withdrawal nikotin sering memicu relaps. Kondisi ini berkaitan dengan disfungsi pada jalur mesokortikolimbik dan keterlibatan sistem stres ekstrahipotalamik. Erythrina subumbrans (Hassk.) Merr. mengandung alkaloid dan flavonoid yang berpotensi memodulasi reseptor nikotinik dan sistem neurotransmiter terkait, sehingga berpotensi dikembangkan sebagai terapi ietergantungan nikotin.

Tujuan. Penelitian ini bertujuan mengkaji efek ekstrak etanol daun E. subumbrans terhadap parameter perilaku serta parameter molekuler pada jalur mesokortikolimbik dan sistem stres ekstrahipotalamik pada tikus putih model ketergantungan nikotin.

Metode. Model ketergantungan nikotin diinduksi dengan injeksi subkutan nicotine hemisulfate salt dosis 3 mg/kgBB dua kali sehari selama 7 hari. Gejala withdrawal nikotin dievaluasi pada hari ke-8, yaitu 24 jam setelah induksi nikotin terakhir. Tikus yang memenuhi kriteria sebagai model dibagi menjadi 6 kelompok yaitu kontrol normal, kontrol negatif, kelompok ekstrak etanol daun E. subumbrans dosis 100, 200, dan 400 mg/kgBB, serta kontrol positif yang diberi vareniklin. Perlakuan diberikan secara oral pada hari ke-9 hingga ke-15. Tanda somatik dan afektif diamati kembali pada hari ke-15 setelah perlakuan terakhir. Pada hari ke-16, hewan coba diterminasi untuk pemeriksaan jaringan otak. Ekspresi mRNA CRF1 dan  cholinergic receptor nicotinic beta 2 subunit (CHRNB2) dianalisis menggunakan RT-PCR, sedangkan ekspresi Dopamine D1 Receptor (D1DR) pada mPFC dan NAc, CRF1 pada CeA, serta ?2 nAChRs pada VTA diamati dengan metode imunohistokimia.

Hasil. Induksi nikotin mengakibatkan perubahan neurobiologis berupa peningkatan ekspresi mRNA CRF1, ?2 nAChRs, penurunan ekspresi mRNA CHRNB2 di VTA, disertai perubahan ekspresi D1DR pada NAc dan mPFC, serta perubahan ekspresi CRF1 pada CeA. Pemberian ekstrak etanol E. subumbrans dengan dosis 100 dan 400 mg/kgBB meningkatkan kembali ekspresi D1DR di NAc, sedangkan dosis 200 dan 400 mg/kgBB memperbaiki ekspresi D1DR di mPFC. Ekstrak dengan dosis 100, 200, dan 400 mg/kgBB juga memperbaiki
ekspresi CRF1 di CeA. Pada VTA, ekstrak terutama menurunkan ekspresi mRNA CRF1 dan ?2 nAChRs, serta meningkatkan kembali ekspresi mRNA CHRNB2 namun secara statistik tidak berbeda signifikan. Perbaikan molekuler tersebut sejalan dengan perbaikan parameter perilaku. Dosis 100 dan 200 mg/kgBB memperbaiki tanda afektif yang ditandai dengan penurunan frekuensi crossing. Dosis 400 mg/kgBB menurunkan aktivitas aktivitas lokomotor dan peningkatan durasi immobility. Dosis 400 mg/kgBB memperbaiki perilaku terkait kecemasan yang ditandai dengan perubahan parameter OAE%, TSCA%, dan CAE%. Perbaikan tanda somatik juga ditunjukkan oleh peningkatan berat badan pada kelompok yang menerima ekstrak dosis 100 dan 400 mg/kgBB.

Kesimpulan. Ekstrak etanol daun E. subumbrans memperbaiki parameter perilaku serta parameter molekuler pada jalur mesokortikolimbik dan sistem stres ekstrahipotalamik pada tikus putih model ketergantungan nikotin.

Background. Smoking cessation remains challenging because nicotine withdrawal often triggers relapse through dysfunction of the mesocorticolimbic pathway and activation of the extrahypothalamic stress system. Erythrina subumbrans (Hassk.) Merr. contains alkaloids and flavonoids with potential modulatory effects on nicotinic receptors and related neurotransmitter systems.
Objective. This study investigated the effects of ethanolic leaf extract of E. subumbrans on behavioral and molecular parameters in a rat model of nicotine dependence.
Methods. The nicotine-dependence model was induced by subcutaneous injection of nicotine hemisulfate salt at a dose of 3 mg/kg body weight twice daily for 7 days. Nicotine withdrawal symptoms were evaluated on day 8, 24 hours after the last nicotine administration. Rats that met the criteria for the model were divided into six groups: a normal control group, a negative control group, three groups receiving ethanolic leaf extract of E. subumbrans at doses of 100, 200, and 400 mg/kg body weight, and a positive control group receiving varenicline. The treatments were administered orally from days 9 to 15. Somatic and affective signs were reassessed on day 15 after the final treatment. On day 16, the animals were
euthanized for brain tissue examination. CRF1 mRNA and cholinergic receptor nicotinic beta 2 subunit (CHRNB2) mRNA expression were analyzed using RTPCR, whereas Dopamine D1 Receptor (D1DR) expression in the mPFC and NAc, CRF1 expression in the CeA, and ?2 nAChR expression in the VTA were assessed using immunohistochemistry.
Results. Nicotine induction altered CRF1 and CHRNB2 mRNA expression and ?2 nAChR expression in the VTA, D1DR expression in the NAc and mPFC, and CRF1 expression in the CeA. E. subumbrans extract at 100 and 400 mg/kg body weight restored D1DR expression in the NAc, while 200 and 400 mg/kg body weight improved D1DR expression in the mPFC. All extract doses improved CRF1 expression in the CeA. In the VTA, the extract reduced CRF1 mRNA and ?2 nAChR expression and tended to increase CHRNB2 mRNA expression without statistical
significance. Behaviorally, 100 and 200 mg/kg body weight reduced crossing frequency, while 400 mg/kg body weight reduced locomotor activity and increased immobility duration. The 400 mg/kg body weight dose also improved anxiety related parameters, and doses of 100 and 400 mg/kg body weight increased body weight.
Conclusion. Ethanolic leaf extract of E. subumbrans modulated behavioral and molecular changes in the mesocorticolimbic pathway and extrahypothalamic stress system in a rat model of nicotine dependence.

Kata Kunci : Ketergantungan nikotin, withdrawal nikotin, Erythrina subumbrans (Hassk.) Merr., Open Field Test, Elevated Plus Maze.