DESAIN, SINTESIS, DAN UJI IN VITRO SENYAWA TURUNAN IMIDAZOL BASA MANNICH SEBAGAI INHIBITOR PfDHFR-TS 3D7 UNTUK AGEN ANTIPLASMODIAL

Gavriel Hagai Paulus Sumlang, Prof. Drs. Bambang Purwono, M.Sc., Ph.D.; Dr. Muhammad Idham Darussalam Mardjan, S.Si., M.Sc.

2026 | Tesis | S2 Ilmu Kimia

Meningkatnya resistensi P. falciparum terhadap agen antimalaria jalur antifolat yang sudah ada menuntut pengembangan terapi dengan kerangka kimia baru. Modifikasi pada turunan imidazol melalui reaksi Mannich dapat menghasilkan senyawa baru dengan aktivitas yang lebih kuat dibandingkan dengan turunan imidazol. Penelitian ini bertujuan untuk memprediksi profil dan interaksi senyawa usulan secara in silico, mensintesis senyawa turunan imidazol yang dilanjutkan dengan aminasi melalui reaksi Mannich, serta mengevaluasi aktivitas senyawa usulan tersebut terhadap sel Pf3D7 secara in vitro.

Desain senyawa usulan dilakukan dengan pendekatan in silico, lalu dilanjutkan pada tahapan sintesis dan evaluasi aktivitas antimalaria senyawa secara in vitro. Pendekatan in silico yang dilakukan meliputi studi DFT, penambatan molekuler, prediksi drug-likeness dan ADMET. Desain senyawa yang baik dilakukan sintesis melalui 2 tahapan sintesis, yaitu pembentukan imidazol dan dilanjutkan dengan reaksi Mannich. Hasil senyawa turunan imidazol basa Mannich 1a, 1b, 1c, 2a, 2b, dan 2c dibuktikan dengan FT-IR, LC-MS/MS, 1H-, dan 13C NMR. Keenam senyawa dievaluasi aktivitasnya secara in vitro menggunakan metode Trager dan Jensen.

Prediksi secara in silico menunjukkan bahwa senyawa 1a-2c memiliki potensi untuk menginhibisi PfDHFR-TS sebagai protein target dan didukung oleh prediksi sifat obat dan ADMET yang baik. Sintesis senyawa 1a-2c telah berhasil dilakukan dengan persentase hasil sebesar 60,0–95,1%. Uji in vitro untuk senyawa 1a-1c menunjukkan aktivitas penghambatan yang lebih baik dibandingkan dengan senyawa 2a-2c. Senyawa 1c memiliki kemampuan terbaik dengan nilai IC50 sebesar 0.002 ± 0.00004 µM. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa gugus basa Mannich dapat meningkatkan aktivitas antimalaria, sehingga senyawa yang telah disintesis berpotensi untuk dikembangkan sebagai antimalaria ke depannya.

The increasing resistance of P. falciparum to existing antifolate-pathway antimalarial agents demands the development of therapies with novel chemical scaffolds. Modification of imidazole derivatives via the Mannich reaction can yield novel compounds with enhanced activity compared to their parent imidazole counterparts. This study aimed to predict the profiles and interactions of the proposed compounds in silico, synthesize imidazole derivatives followed by amination through the Mannich reaction, and evaluate their in vitro activity against Pf3D7 cells.

The design of the proposed compounds was conducted using an in silico approach, followed by synthesis and in vitro antimalarial activity evaluation. The in silico approach included DFT studies, molecular docking, and drug-likeness, as well as ADMET predictions. Well-designed compounds were synthesized through a two-step sequence, involving the formation of the imidazole ring, followed by the Mannich reaction. The chemical structures of the resulting imidazole Mannich base derivatives 1a, 1b, 1c, 2a, 2b, and 2c were confirmed using analytical instruments such as FT-IR, LC-MS/MS, 1H-, and 13C-NMR. The antimalarial activities of the six compounds were then evaluated in vitro using the Trager and Jensen method.

In silico predictions indicated that compounds 1a-2c possess the potential to inhibit PfDHFR-TS as the target protein, supported by favorable drug-likeness and ADMET profiles. The synthesis of compounds 1a-2c was successfully achieved with yields ranging from 60.0 to 95.1%. In vitro assays demonstrated that compounds 1a-1c exhibited superior inhibitory potency compared to the 2a-2c series. Compound 1c emerged as the most potent candidate, with an IC50 value of 0,002 ± 0,00004 µM. These findings indicate that the incorporation of Mannich base moiety effectively enhances antimalarial activity, establishing these synthesized compounds as promising candidates for future antimalarial development. 

Kata Kunci : antimalaria, basa Mannich, imidazol, PfDHFR-TS