PENELUSURAN BIOLOGICAL PATHWAY EFEK SAMPING SINDROM EKSTRAPIRAMIDAL OBAT ANTIPSIKOTIK ATIPIKAL DENGAN PENDEKATAN NETWORK PHARMACOLOGY DAN MOLECULAR DOCKING

Ryan Enrico Sebastian, Prof. Dr. apt. Agung Endro Nugroho, S.Si., M.Si.; apt. Navista Sri Octa Ujiantari, S.Farm., M.Sc., Ph.D.

2026 | Tesis | S2 Ilmu Farmasi

Pada pasien dengan skizofrenia, depresi berat, dan bipolar terjadi tren peningkatan peresepan antipsikotik (APS) atipikal. APS atipikal disinyalir memberikan efek samping obat (ESO) sindrom ekstrapiramidal (SEP) yang lebih rendah dibandingkan antipsikotik tipikal. Seiring dengan peningkatan penggunaan APS atipikal, laporan ESO SEP pada obat seperti aripiprazol dan risperidon juga meningkat. Beberapa studi telah menunjukkan bahwa kemunculan ESO SEP tersebut sudah pada tahap merugikan. Namun, mekanisme aksi SEP akibat APS atipikal yang mendasari belum ditemukan. Oleh karena itu, perlu dilakukan penelusuran terhadap biological pathway ESO APS atipikal agar meningkatkan keamanan penggunaan obat dan sebagai langkah awal untuk studi eksperimental. Penelitian ini bertujuan untuk menelusuri mekanisme aksi molekuler dan jalur biologis ESO SEP yang ditimbulkan dari APS atipikal.

Penelitian ini dilakukan dengan pendekatan studi komputasional dengan metode network pharmacology dan prediksi binding affinity dengan molecular docking. Mula-mula dilakukan penambangan data protein penyakit dan obat. Sedangkan analisis interaksi protein-protein dilakukan melalui STRING dan divisualisasikan dengan Cytoscape. Analisis functional enrichment menggunakan DAVID dan Webgestalt untuk menentukan Gene Ontology (GO) dan Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) pathways yang dominan. Uji molecular docking dilakukan menggunakan perangkat lunak Molecular Operating Environment (MOE) untuk mengevaluasi kekuatan interaksi ligan–reseptor melalui nilai binding affinity dan RMSD.

Hasil menunjukkan bahwa protein kunci yang berperan dalam SEP antara lain DRD2, HTR2A, SLC6A3, HTR2C, dan GABRA1, yang terlibat dalam proses biologis utama seperti biological regulation, response to stimulus, dan cell communication. Komponen seluler dominan berada pada membran dan kompleks protein, sedangkan fungsi molekuler melibatkan protein binding dan ion binding. Analisis KEGG mengindikasikan keterlibatan jalur dopaminergic synapse, serotonergic synapse, dan calcium signaling pathway. Hasil molecular docking memperlihatkan bahwa risperidon dan aripiprazol memiliki afinitas pengikatan paling kuat terhadap reseptor banyak reseptor yang menjelaskan risiko SEP yang lebih tinggi dibanding olanzapin dan quetiapin. Kesimpulannya, efek samping SEP akibat APS atipikal terkait dengan interaksi kompleks antara sistem dopaminergik dan serotonergik yang memengaruhi fungsi motorik. Hasil ini dapat menjadi dasar pengembangan terapi antipsikotik yang lebih aman dan personalized medicine. 

In patients with schizophrenia, major depressive disorder, and bipolar disorder, there has been a growing trend in the prescription of atypical antipsychotics (AAPs). Although AAPs are considered to cause fewer extrapyramidal symptoms (EPS) compared to typical antipsychotics, recent reports have shown an increasing incidence of EPS with drugs such as aripiprazole and risperidone. The underlying molecular mechanisms responsible for EPS induced by AAPs remain poorly understood, highlighting the need to investigate their biological pathways to improve drug safety and guide future experimental research.

This study aimed to elucidate the molecular mechanisms and biological pathways underlying EPS caused by atypical antipsychotics using a computational approach that combined network pharmacology and molecular docking. Protein targets associated with both the disease and the drugs were identified from public databases. Protein–protein interaction networks were analyzed using STRING and visualized in Cytoscape, while functional enrichment analysis through DAVID and Webgestalt determined key Gene Ontology (GO) terms and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) pathways. Molecular docking using the Molecular Operating Environment (MOE) software evaluated ligand–receptor interactions based on binding affinity and RMSD values.

The analysis identified DRD2, HTR2A, SLC6A3, HTR2C, and GABRA1 as core proteins implicated in EPS, participating in biological regulation, response to stimulus, and cell communication. KEGG analysis indicated the involvement of dopaminergic synapse, serotonergic synapse, and calcium signaling pathways. Molecular docking revealed that risperidone and aripiprazole had stronger binding affinities across multiple receptors than olanzapine and quetiapin, correlating with a higher EPS risk. These findings suggest that EPS induced by atypical antipsychotics arises from complex dopaminergic–serotonergic interactions affecting motor function and provide a foundation for developing safer, more personalized antipsychotic therapies. 

Kata Kunci : Antipsikotik Atipikal, Sindrom Ekstrapiramidal, Efek Samping Obat, In Silico, Proposed Mechanism.