Dibenzylidene-Acetones: An Approach in The Treatment of Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCCs) Using Curcumin Analogs

Nur Azizah, Prof. Dr. Ritmaleni, S. Si dan apt. Rumiyati, M. Si., PhD

2025 | Tesis | S2 Ilmu Farmasi

Tenaga kesehatan di Indonesia memperkirakan bahwa insiden Karsinoma Sel Skuamosa Kepala dan Leher (HNSCC) akan meningkat sebesar 30% pada tahun 2030. Faktor genetik, gaya hidup, dan lingkungan diketahui memengaruhi subtipe Karsinoma Sel Skuamosa Oral (OSCC) dan Karsinoma Nasofaring (NPC). Senyawa bioaktif utama dari Curcuma longa, yaitu kurkumin, memiliki potensi antikanker yang menjanjikan. Namun, metabolisme yang cepat dan kelarutan yang rendah membatasi aplikasinya secara klinis.

Dibenzilidena-aseton (DBA) diketahui menargetkan jalur terkait inflamasi yang berperan dalam progresi kanker, sehingga menjadikannya kandidat terapeutik yang potensial. Dalam studi ini, pendekatan dry lab digunakan, meliputi metode bioinformatika untuk analisis ekspresi gen dan infiltrasi imun, serta pendekatan keminformatika untuk mengevaluasi parameter farmakokinetik dari analog kurkumin yang dikembangkan. Selain itu, dilakukan molecular docking antara kompleks analog kurkumin DBA dengan target PLAU, LAMC2, dan CHD3 untuk memvalidasi temuan kami.

Pendekatan wet lab juga diterapkan, termasuk analisis toksisitas melalui nilai IC?? menggunakan metode Sulforhodamine B (SRB). Gen-gen matriks ekstraseluler (ECM) menunjukkan ekspresi yang signifikan pada HNSCC, bergantung pada stadium tumor dan derajat histologis. Ekspresi tinggi pada sampel jaringan pasien dikaitkan dengan luaran klinis yang buruk, serta penurunan angka keselamatan hidup secara keseluruhan dan bebas penyakit. Gen-gen yang menunjukkan korelasi rendah terhadap infiltrasi sel T CD8? justru berkorelasi positif dengan keberadaan fibroblas terkait kanker, mengindikasikan peran dalam pembentukan lingkungan tumor yang mendukung.

Analog C104, C122, dan C147 memenuhi aturan Lipinski's Rule of Five, yang mendukung pengembangan obat. C122 dan C147 mampu menembus sawar darah–otak, sedangkan C104 tidak. Hasil docking menunjukkan bahwa C105 dan C122 memiliki afinitas ikatan terhadap target yang lebih kuat dibandingkan 5-fluorourasil (5-FU), mengindikasikan potensi efektivitas terapeutik yang lebih tinggi. Studi in vitro menunjukkan bahwa C122 memiliki nilai IC?? yang lebih rendah dibandingkan 5-FU pada lini sel HNSCC (SAS, CAL-27, Ca9-22) serta sel tumor primer pasien. Aktivitas antitumor C122 meningkat secara sinergis ketika dikombinasikan dengan 5-FU, menunjukkan potensi sebagai terapi kombinasi untuk HNSCC.

Health professionals in Indonesia estimate HNSCC to rise 30% by 2030.  Genetics, lifestyle, and environment affect OSCC and NPC subtypes.  Turmeric longa's bioactive component curcumin has promising anticancer potential, however its fast metabolism and poor solubility limit its application.  Dibenzylidene-acetones (DBA) target inflammation-related pathways that promote cancer growth, making them promising therapeutics. We employed dry lab approaches, including bioinformatic methods for gene expression and immune infiltration, and a cheminformatic approach to assess the pharmacokinetics of our new curcumin analogs. Additionally, we performed molecular docking of Dibenzylidene-Acetones (DBA) as curcumin analogs complex with PLAU, LAMC2, and CHD3 to validate our findings. Additionally, a wet lab approach is employed, which includes toxicity analysis by IC₅₀ using SRB analysis. Extracellular matrix genes are significantly expressed in HNSCC, depending on tumor stage and histological grade. High expression in patient tissue samples is linked to poor clinical outcomes. Higher ECM gene expression reduces overall and disease-free survival. Genes with a poor correlation with CD8? T cell infiltration are positively connected to cancer-associated fibroblasts, suggesting a role in developing a tumor-supportive environment. C104, C122, and C147 meet Lipinski's Rule of Five, helping drug development. C122 and C147 pass the blood–brain barrier, but not C104. C105 and C122 bind to targets more firmly than 5-fluorouracil (5-FU) in docking assays, suggesting improved therapeutic efficacy. In vitro investigations reveal reduced IC?? values for C122 compared to 5-FU in HNSCC cell lines (SAS, CAL-27, Ca9-22) and patient primary tumor cells. C122's anti-tumor activities were enhanced by 5-FU, suggesting a synergistic HNSCC treatment.

Kata Kunci : HNSCC, Dibenzylidene-Acetones (DBA), Curcumin analogs, Molecular docking, Drugs efficacy.