SPATIAL TEMPORAL MODEL OF INTERACTION BETWEEN THE IMMUNE SYSTEM AND CANCER CELLS WITH IMMUNOTHERAPY IN CERVICAL CANCER

Fitriana Yuli Saptaningtyas, Dr. rer. nat. Lina Aryati, M.S., Prof. Dr. Fajar Adi Kusumo, Dr. Wim T. Van Horssen

2025 | Disertasi | S3 Matematika

Imunoterapi menjadi bidang kajian yang penting di era saat ini karena

efek samping minimal dalam mengobati berbagai jenis kanker, termasuk kanker

serviks. Model Kirschner-Panetta yang dikenal sebagai model KP menjelaskan

mengenai interaksi antara sistem imun dan sel kanker dengan adanya imunoterapi. Titik ekuilibrium pada model yang dikembangkan oleh Kirschner dan Panetta diperoleh dengan menyelesaiakan polinomial pangkat lima. Tujuan penelitian ini untuk mengkaji penyelesaian analitik polinomial pangkat lima dengan small parameter yang berlaku pada interval epsilon tertentu. Hasil aproksimasi digunakan untuk menentukan eksistensi titik ekuilibrium nontrivial pada model KP. Model spasial temporal pada interaksi sel kanker dan sistem imun yang melibatkan imunoterapi khususnya pada kanker servik diturunkan dengan menambahkan gerakan diffusi. Penelitian ini mengkaji solusi eksak sistem diffusi reaksi linear tiga dimensi. Selanjutnya penelitian ini mengkaji

solusi analitik sistem diffusi reaksi non linear pada model matematika interaksi

sel kanker dan sistem imun dengan adanya imunoterapi.

Teorema Fungsi Implisit menjamin bahwa solusi perkiraan untuk polynomial dengan parameter kecil berlaku tidak hanya untuk parameter kecil

yang menuju ke nol tetapi pada interval tertentu. Untuk menjamin adanya

solusi pada setiap epsilon pada interval tertentu digunakan forward expansion dan metode bisection selanjutnya diturunkan algoritmanya. Penemuan

akar dengan bilangan kompleks memerlukan penyelesaian sistem polinomial

atas suku real dan suku imaginer. Penyelesain sistem polinomial menerapkan

metode triangular decomposition. Untuk mendapatkan solusi eksak sistem dif-

fusi reaksi linear tiga dimensi digunakan modifikasi metode separasi variabel.

Pada model spasial temporal diffusi reaksi, pertama kali dikaji solusi eksak

pada system linear diffusi reaksi tiga dimensi disekitar titik ekuilibrium. Solusi

eksak untuk sistem reaksi difusi tiga dimensi linear diperoleh dengan mengubah sistem persamaan differensial parsial linier tiga dimensi menjadi satu persamaan diferensial parsial orde enam. Solusi perkiraan untuk sistem diffusi

reaksi non linear ditentukan melalui perluasan deret Fourier yang dipotong

menjadi dua suku sehingga menghasilkan sistem persamaan diferensial (PD)

nonlinier enam dimensi. Sistem PD non linear yang dihasilkan diselesaikan

secara numerik dengan menggunakan metode Runge-Kutta 45.

Diperoleh algoritma untuk mengaproksimasi akar polynomial pangkat

lima yang dijamin solusinya ada dan tunggal untuk setiap epsilon yang berada

pada interval tertentu. Diperoleh eksistensi solusi ekuilibrium non trivial pada

model kanker dan sistem imun dengan adanya imunoterapi yang telah sesuai

dengan hasil solusi numerik secara langsung. Solusi eksak pada sel efektor diturunkan terlebih dahulu selanjutnya diperoleh solusi sel kanker yang merupakan

persamaan diffusi reaksi non homogen yang diselesaikan menggunakan metode

ekspansi nilai eigen. Selanjutnya, solusi perkiraan model spasial temporal interaksi antara sel kanker dan sistem imun yang melibatkan imunoterapi dikembangkan menggunakan kombinasi metode analitik dan numerik. Keakuratan

solusi diperoleh dengan membandingkan hasil yang diperoleh dengan hasil

penyelesaian menggunakan metode finite elemen. Hasil kedua metode sangat

sesuai. Selain itu, solusi perkiraan membutuhkan waktu komputasi kurang

dari 10?ri penyelesaian menggunakan metode numerik. Fungsi imunoterapi

pada model KP menggunakan fungsi konstan untuk ACI (Adoptive Cellular Immunotherapy) dan IL-2 (Interleukin-2). Imunoterapi yang disarankan

adalah menggabungkan ACI dan IL-2. Metode aproksimasi ini dapat memecahkan fungsi imunoterapi untuk ACI dan IL-2 tidak hanya sebagai fungsi

konstan tetapi juga fungsi yang bergantung pada waktu, posisi, atau baik

waktu maupun posisi, sehingga memberikan model imunoterapi yang lebih

realistis.

Immunotherapy has become a crucial area of study in the modern era

due to its minimal side effects in treating various types of cancer, including

cervical cancer. The Kirschner-Panetta model, commonly referred to as the

KP model, describes the concentrations (quantities in a tissue) of cancer cells,

immune cells, and IL-2, including immunotherapy through external addition

of effector cells and IL-2. The equilibrium points in the model developed by

Kirschner and Panetta are obtained by solving a fifth-degree polynomial. The

objective of this research is to study the analytical solution of a fifth-degree polynomial with a small parameter that applies within a specific epsilon interval.

The approximation results are utilized to determine the existence of nontrivial equilibrium points in the KP model. The spatiotemporal model for the

interaction between cancer cells and the immune system, incorporating immunotherapy, especially in cervical cancer is formulated by introducing diffusion

mechanisms. In the spatiotemporal reaction-diffusion model, the exact solution

was first examined in the linear system around the equilibrium point. Furthermore, it explores the analytical solution of the non linear reaction-diffusion

system in the mathematical model describing cancer-immune cell interactions

under immunotherapy.

The implicit function theorem ensures that the approximate solution for

a polynomial with a small parameter is valid not only tending to zero but also

within a specified interval. To guarantee the existence of a solution for each

epsilon within this interval, a forward expansion method and bisection method

are applied, followed by the derivation of the corresponding algorithm. The

determination of complex roots requires solving a polynomial system for both

real and imaginary parts. The polynomial system is resolved using the triangular decomposition method. To obtain the exact solution of a three-dimensional

linear reaction-diffusion system, a modified method of separation of variable is employed. The exact solution for the three-dimensional linear reaction-diffusion

system is derived by transforming into a single sixth-order partial differential

equation. The approximate solution for the nonlinear partial differential equ-

ation system in the nonlinear reaction-diffusion model is determined through

a truncated Fourier series expansion, resulting in a nonlinear six-dimensional

ordinary differential equation (ODE) system. The nonlinear ODE system is

solved numerically using the Runge-Kutta 45 method.

An algorithm is formulated to approximate the roots of a fifth-degree

polynomial, guaranteeing the existence and uniqueness of a solution for each

epsilon within the specified interval. The existence of a nontrivial equilibrium

solution in the cancer-immune system model with immunotherapy is establi-

shed, aligning with the results obtained through direct numerical solutions.

The exact solution for first variable is derived first, followed by the solution for

second variable, represented by a non homogeneous reaction-diffusion equation,

which is solved using eigenvalue expansion. Then, the last solutions can be

derived directly for the previous two solutions. Furthermore, an approxima-

te solution for the spatio temporal model describing the interaction between

cancer cells and the immune system under immunotherapy is developed thro-

ugh a combination of analytical and numerical methods. Solution accuracy is

validated by comparing the results with those obtained via the finite element

method, demonstrating strong consistency between the two approaches. Addi-

tionally, the approximate solution requires less than 10% of the computational

time compared to the numerical method. The immunotherapy function in the

KP model assumes a constant function for ACI (Adoptive Cellular Immuno-

therapy) and IL-2 (Interleukin-2). The recommended immunotherapy is the

combination of ACI and IL-2. The proposed approximation method enables

the representation of the immunotherapy function for ACI and IL-2 not only

as a constant function but also as a function dependent on time, position, or

both, thereby providing a more realistic model.

Kata Kunci : Degree five polynomial equations, root approximations, root accu- racy, the exact solution of a linear three-dimensional reaction-diffusion system, analytical-numerical solution, spatial temporal model of immune cancer models and immunotherpies.