PENGEMBANGAN ALGORITMA KONTROL LAJU JANTUNG BERBASIS VARIAN GEN HCN4 DAN ADRB1 PADA PASIEN GAGAL JANTUNG FRAKSI EJEKSI RENDAH DENGAN TERAPI PENYEKAT BETA DOSIS OPTIMAL

Rasmaya Niruri, Prof. Dr. apt. Zullies Ikawati

2025 | Disertasi | S3 Ilmu Farmasi

Laju jantung tinggi berkaitan dengan risiko mortalitas.  Hanya sekitar 34% pasien gagal  jantung rendah yang mencapai laju jantung target meskipun telah mendapat penyekat beta  (beta blocker) dosis optimal. Faktor genetika, seperti adanya varian gen ADRB1  dan HCN4, dapat berpengaruh pada laju jantung. Adanya model prediksi dapat membantu strategi panatalaksanaan terapi. Oleh karena itu dilakukan penelitian ini dengan tujuan; (1) menentukan perbedaan frekuensi varian gen ADRB1 dan HCN4;  (2) mengidentifikasi pengaruh kombinasi faktor risiko berbasis gen; serta (3) memperoleh algoritma berbasis gen yang dapat digunakan untuk memprediksi capaian laju jantung target pada pasien gagal jantung fraksi ejeksi rendah dengan terapi penyekat beta dosis optimal.

Pada penelitian case control ini, terdapat dua kelompok subyek yaitu: kelompok yang tidak dapat mencapai  (TC) dan yang dapat mencapai (C)  laju jantung targetnya setelah  terapi penyekat beta  dosis optimal.   Untuk   mengidentifikasi  varian gen adalah dengan tahapan isolasi DNA, PCR,  serta RFLP/sekuensing.   Karakteristik pasien diperoleh berdasarkan  rekam medis dan CORE-HF. Selanjutnya  data tersebut digunakan dalam analisa bivariat, multivariat,  dan perhitungan gain ratio untuk  node decision tree algoritma C4.5. 

Pada penelitian ini diperoleh 160 subyek (81 orang untuk fase prototyping (membangun model algoritma) dan 79 orang fase evaluasi model algoritma). Hasil penelitian menunjukkan bahwa haplotype ADRB1  risiko tinggi (ADRB1 145AG/GG-1165 GC/CC,  atau ADRB1 145AA-1165CC, atau ADRB1 145AG/GG-1165CC) mempunyai  perbedaan frekuensi yang signifikan  lebih tinggi dan risiko lebih besar   (OR: 3,150 (IK: 1,228-8,079)) pada ketidaktercapaian laju jantung target dibandingkan  haplotype risiko rendah (ADRB1 145AA-1165GG/CG).  Haplotype HCN4 risiko tinggi  (HCN4 rs7164883AG/GG-718GG-1571GG-1591GG atau rs7164883AA-718GA-1571GG-1590GG) berbeda secara signifikan  pada frekuensinya dan berisiko lebih tinggi (OR: 7,397 (IK: 1,521-35,961))  dibandingkan haplotype risiko rendah (HCN4 rs7164883AA-718GG-1571GG-1590GG). Terdapat tujuh  variasi kombinasi faktor risiko  (yang melibatkan  empat variabel, yaitu: haplotype HCN4, haplotype ADRB1,  terapi penyekat beta-ivabradin, dan laju jantung  baseline)    berpengaruh  secara signifikan pada capaian laju jantung target dengan AUC 67,6-87,1%.  Algoritma berbasis   kombinasi atribut  haplotype HCN4/ADRB1-laju jantung  baseline,  menunjukkan akurasi dan skor F1 diatas 70%, dimana pasien dengan haplotype risiko tinggi dan laju jantung baseline (>11,9 bpm dari target [:>80,9 bpm (SR)/>91,9bpm (AF)) menunjukkan bahwa persentase ketidaktercapaian laju jantung target yang lebih besar dengan penyekat beta dosis optimal.

Penelitian ini menyimpulkan bahwa  haplotype ADRB1/HCN4 risiko tinggi menunjukkan frekuensi yang lebih tinggi (berturut-turut yaitu: 60% vs 32% (ADRB1)/ 85% vs 43% (HCN4))  pada ketidaktercapaian laju jantung target pasien gagal jantung fraksi ejeksi rendah dibandingkan haplotype risiko rendah. Kombinasi faktor risiko  (yang melibatkan ADRB1/HCN4,  laju jantung baseline,  dan komedikasi) berpengaruh pada ketidaktercapaian laju jantung target  dengan penyekat beta dosis optimal (AUC 67,6-87,1%). Model algoritma berbasis  ADRB1/HCN4  menunjukkan bahwa individu dengan haplotype  risiko rendah  dan laju jantung  baseline (?11,9 bpm dari laju jantung target)  dapat diberikan penyekat beta dosis optimal untuk mencapai laju jantung targetnya, sedangkan pada individu dengan haplotype  risiko  tinggi  dan laju jantung baseline (>11,9 bpm dari target) menunjukkan pemberian monoterapi penyekat beta  tidak cukup untuk mencapai laju jantung targetnya, sehingga memerlukan komedikasi penyekat beta dengan obat lain untuk terapi laju jantungnya.

A high resting heart rate is associated with a high risk of mortality in heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF). Only 34% of patients who received beta-blocker therapy with optimal dose, achieved the target heart rate. Genetic factors (ADRB1  and HCN4)  contributed to the elevated heart rate.  Providing a predictive model will support therapeutic strategy in optimizing outcomes. This study aimed to determine the effect of difference in comparing the ADRB1 and HCN4 gene variants frequencies, to identify the effect of different combination of risk factors, and to propose an algorithm for achieving the heart rate target.

In this case-control study, the subjects were classified into two different classes, according to the achievement of the heart rate target after receiving a beta-blocker with optimal dose.   Gene variants were determined using PCR and RFLP/ sequencing.  Characteristic data was collected from medical records and the CORE-HF database.   Bivariat analysis was used to select the relevant data. Multivariate was performed to determine the significant combination of risk factors contributing to the unattainable heart rate target. The decision tree algorithm C4.5  technique was constructed using the relevant genetic data.

One hundred and sixty subjects (81 patients for prototyping/contructing algorithm and 79 patients for evaluating the algorithm).  The genetic exploration revealed that the high risk ADRB1 haplotype    (ADRB1 145AG/GG-1165GC/CC  or ADRB1 145AA-1165CC or ADRB1 14AG/GG-1165CC)  had significantly higher frequency and greater risk (OR: 3,150 (IK: 1,228-8,079)) in the unattainable heart rate target, as compared with low risk haplotye (ADRB1 145AA (p.Ser49Ser)-1165GG/CG (p.Gly389Gly/ Arg389Gly).   High risk HCN4 haplotype (HCN4 rs7164883AG/GG-718GG-1571GG-1591GG or HCN4 rs7164883 AA-718GA-1571GG-1590GG)  also had significantly higher frequency and greater risk (OR: 7,397 (IK: 1,521-35,961)) in the failure of achieving heart rate target, comparing to low risk haplotye (HCN4 rs7164883AA-718GG-1571GG-1590GG).   Seven variation combinations of risk factors (which involved four variables  (haplotype HCN4, haplotype ADRB1,  beta blocker-ivabradine, and baseline heart rate) contributed significantly to the inability to achieve the heart rate target and performed AUC in the range of 67,6-87,1%.   Algorithms consisting of Haplotype ADRB1/HCN4 and baseline heart rate demonstrated accuracy and F1 scores above 70%. The algorithm revelead that high risk haplotype carriers and  baseline heart rate (>11,9 bpm dari target [:>80,9 bpm (SR)/>91,9bpm (AF))  had higher percentage on the failure of heart rate target with optimal dose beta blocker therapy.

In conclusion, high risk ADRB1 haplotype (ADRB1 145AG/GG-1165GC/CC,  or ADRB1 145AA-1165CC, or  ADRB1 145AG/GG-1165CC)  and  haplotype HCN4 (HCN4 rs7164883AG/GG-718GG-1571GG-1591GG, or rs7164883AA-718GA-1571GG-1590GG)   showed the higher frequency (60% vs 32% (ADRB1)/ 85% vs 43% (HCN4))  respectively), comparing to the low risk haplotype, in not achieving the target. Combinations of risk factors involving  ADRB1/ HCN4   contributed significantly to the heart rate target nonattainment (AUC 69,6-87,1%).  The ADRB1/ HCN4   based algorithm models  demonstated   that low  risk haplotype  and  baseline heart rate (?11,9 bpm from target)   can be given with optimal dose beta blocker to reach heart rate target; meanwhile high risk haplotype  and baseline heart rate (>11,9 bpm from target) revealed that beta blocker monotherapy provided insufficient result  on achieving heart rate target so comedication with other rate control therapy  can be prescribed to reach the target.

 

Kata Kunci : HCN4, ADRB1, algoritma, laju jantung