Interaksi Thymoquinone dengan Warfarin: Kajian Terhadap Aspek Farmakokinetika dan Farmakodinamika
Annik Megawati, Prof. Dr. apt. Arief Nurrochmad, M. Sc ; Prof. Dr. apt. Agung Endro Nugroho, M.Si ; Prof. Dr. rer.nat. apt. RR Endang Lukitaningsih, M.Si
2024 | Disertasi | S3 Ilmu Farmasi
Herb-Drug Interactions (HDIs) pada
fase farmakokinetika khususnya metabolisme dapat mempengaruhi aktivitas
farmakologi. Thymoquinone yang merupakan metabolit utama Nigella
sativa diketahui memiliki aktivitas sebagai antikoagulan secara in vitro
dan bersifat induktor/inhibitor enzim CYP450. Penelitian ini bertujuan
untuk mengkaji mekanisme interaksi antara thymoquinone dengan warfarin
melalui kajian farmakokinetika dan farmakodinamika.
Tahapan penelitian terdiri dari uji
in silico menggunakan docking molekuler menggunakan software MOE®
untuk menentukan nilai afinitas dan ikatan antara senyawa thymoquinone dan
warfarin terhadap reseptor CAR (PDB ID 1XVP) dan PXR (PDB ID 1SKX). Studi in
vitro pada sel HepG2 dilakukan untuk mengukur ekspresi gen CAR,PXR,CYP2C9; pengukuran
konsentrasi warfarin 7-hidroksi HLM (Human Liver Microsomes). Studi in vivo dilakukan dengan mengukur parameter
farmakokinetika warfarin dan warfarin 7-hidroksi pada tikus normal menggunakan
metode LC-MS/MS yang optimal dan tervalidasi; ekspresi CAR, PXR, CYP2C9 dari
organ hepar tikus normal menggunakan qRT -PCR; serta uji aktivitas farmakologi
dilakukan pada tikus normal dengan parameter nilai INR.
Mekanisme interaksi tersebut
diprediksi melalui jalur ekspresi CAR dan PXR yang ditunjukkan dari hasil
docking; penurunan ekspresi PXR pada sel HepG2 dan ekspresi pada CAR dan PXR
organ hepar tikus. Pemberian thymoquinone bersama dengan warfarin
meningkatkan konsentrasi warfarin 7-hidroksi pada HLM. Pengukuran
konsentrasi warfarin dan warfarin 7-hidroksi
pada plasma dan perhitungan profil farmakokinetika model non kompatemen
dengan analisis PK solver menunjukkan
perubahan yang tidak signifikan (p>0,05) terhadap parameter farmakokinetika
warfarin dan warfarin 7-hidroksi setelah pemberian warfarin bersama thymoquinone. Kenaikan
nilai Cmax dan AUC0–t/AUC0–? pada warfarin 7-hidroksi serta faktor
koagulasi darah diprediksi berdampak terhadap turunya nilai INR tikus pada
kelompok kombinasi thymoquinone dengan warfarin,
dapat menyebabkan menurunya efektifitas dari pemakaian obat warfarin. Kesimpulan
dari penelitian ini adalah pemberian thymoquinone mampu
berinteraksi dengan warfarin dengan merubah parameter farmakokinetika warfarin
melalui perubahan ekspresi CAR, PXR, dan CYP2C9. Adanya interaksi tersebut
dapat dijadikan perhatian potensial HDIs yang berdampak pada efek farmakologi warfarin,
dan penggunaan bersama keduanya sebagai anti koagulan perlu dikaji lebih
lanjut.
The research
phases include in silico testing using molecular docking with MOE® software to
determine the affinity and binding values of thymoquinone and warfarin with the
CAR receptor (PDB ID 1XVP) and PXR (PDB ID 1SKX). In vitro studies using HepG2
cells were conducted to measure the gene expression of CAR, PXR, and CYP2C9,
and to assess warfarin 7-hydroxy concentration in Human Liver Microsomes (HLM).
In vivo studies were performed by measuring pharmacokinetic parameters of
warfarin and warfarin 7-hydroxy in normal rats using an optimal and validated
LC-MS/MS method. Expression levels of CAR, PXR, and CYP2C9 in rat liver tissue
were evaluated using qRT-PCR, and pharmacological activity tests were conducted
on normal rats with INR
value parameters.
The interaction
mechanism is predicted to occur through the CAR and PXR expression pathways, as
indicated by the docking results; reduced PXR expression in HepG2 cells, and
CAR and PXR expression in rat liver tissue. Co-administration of thymoquinone
with warfarin increased the concentration of warfarin 7-hydroxy in HLM. The
measurement of warfarin and warfarin 7-hydroxy concentrations in plasma, and
pharmacokinetic profile of the non-compartment analysis
model using PK solver analysis, showed no significant
changes (p>0.05) in the pharmacokinetic parameters of warfarin and warfarin
7-hydroxy after co-administration of warfarin with thymoquinone. The increase
in Cmax and AUC0–t/AUC0–? values for warfarin 7-hydroxy, along with alterations
in blood coagulation factors, is predicted to contribute to the decrease in INR
observed in the thymoquinone-warfarin combination group, potentially reducing
the effectiveness of warfarin. The conclusion of this study is that
thymoquinone can interact with warfarin by altering its pharmacokinetic
parameters through changes in CAR, PXR, and CYP2C9 expression. This interaction
highlights a potential HDI that may affect warfarin’s pharmacological effects,
and further investigation is required regarding their concurrent use as anticoagulants.
Kata Kunci : Thymoquinone, Warfarin, CYP2C9, Farmakokinetik, Farmakodinamik, HDIs
