STUDI MOLECULAR DOCKING ANALOG 2,5-DIBENZILIDENSIKLOPENTANON SEBAGAI INHIBITOR P450 PADA METABOLISME FASE I TERTARGET CYP2C9 DAN CYP2C19

Furqoon Hisyam Nashrulloh, apt. Arief Rahman Hakim, M. Si.; apt. Navista Sri Octa Ujiantari, M. Sc., Ph.D.

2024 | Skripsi | FARMASI

Riset mengenai penemuan dan pengembangan obat merupakan salah satu hal yang paling penting dalam ilmu sains kefarmasian. Dalam hal ini, adanya kajian molecular docking tertarget reseptor memiliki peran penting dalam efisiensi dan pengerucutan penelitian dan uji praklinik kandidat senyawa obat. Pada kompleks sitokrom P450, CYP2C9 dan CYP2C19 memetabolisme sekitar seperlima dari seluruh proses oksidasi obat pada sistem metabolisme fase I. Adanya penghambatan terhadap kedua jenis enzim pemetabolisme ini umumnya menimbulkan masalah yang sering dikaitkan dengan adanya interaksi obat, gangguan hormonal serta masalah terkait metabolisme lainnya.

Penelitian yang dilakukan oleh Sardjiman pada 2000 menghasilkan senyawa-senyawa analog 2,5-dibenzilidensiklopentanon dengan variasi substituen pada atom karbon nomor 4, 5, dan 6 pada yang simetris di kedua struktur benzilidin. Senyawa-senyawa ini didesain dan disintesis dengan harapan mendapatkan efek terapi yang lebih poten tetapi dengan sifat farmakokinetik yang lebih baik dari kurkumin. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui aktivitas penghambatan senyawa analog terhadap CYP2C19 dan CYP2C9 dengan metode molecular docking.

Rangkaian molecular docking dilakukan menggunakan perangkat lunak MOE dengan dilakukan validasi untuk mendapatkan protokol docking yang valid. Pada validasi pose, protokol terpilih yaitu site Pocket, placement Triangle Matcher, refinement Induced Fit. Validasi pose dinyatakan valid dengan nilai RMSD < 2>scoring, daftar senyawa beserta IC50 digunakan sebagai dataset known ligand untuk pembentukan persamaan regresi score docking-pIC50 dan hasil docking mendapatkan scoring terpilih untuk CYP2C9 yaitu Alpha-HB dan untuk CYP2C19 yaitu GBVI/WSA. Validasi scoring dinyatakan valid dengan nilai R square lebih dari 0.6. Pada tahapan molecular docking ligan uji yang digunakan yaitu kurkumin dan analog 2,5-dibenzilidensiklopentanon. Senyawa dengan pIC50 tertinggi pada CYP2C9 yaitu B11 dengan alkil metil dan pada CYP2C19 pIC50 tertinggi setelah kurkumin yaitu B15 dengan alkil metoksi.

Research on the discovery and development of drugs is one of the most important aspects of pharmaceutical science. In this context, the study of targeted receptor molecular docking plays a crucial role in the efficiency and focus of research and preclinical testing of drug candidates. In the cytochrome P450 complex, CYP2C9 and CYP2C19 metabolize about one-fifth of the entire drug oxidation process in phase I metabolism. Inhibition of both types of these metabolism enzymes generally leads to issues often associated with drug interactions, hormonal disturbances, and other metabolism-related problems.

A study conducted by Sardjiman in 2000 resulted in analog compounds of 2,5-dibenzylidenecyclopentanone with variations in substituents at carbon atoms 4, 5, and 6 on the symmetric structures of both benzylidine. These compounds were designed and synthesized with the hope of obtaining more potent therapeutic effects but with better pharmacokinetic properties than curcumin. This research aims to determine the inhibitory activity of analog compounds against CYP2C19 and CYP2C9 using the molecular docking method.

A series of molecular docking procedures were performed using the MOE software, with validation carried out to obtain a valid docking protocol. In the pose validation, the selected protocol included the Pocket site, Triangle Matcher placement, and Induced Fit refinement. Pose validation was declared valid with an RMSD value of < 2>

Kata Kunci : in silico, molecular docking, CYP450, CYP2C9, CYP2C19, kurkumin, 2,5-dibenzilidensiklopentanon