The Potential of Honokiol in Increasing Trastuzumab Sensitivity in HER2+ Trastuzumab-Resistant Breast Cancer

I Made Rhamandana Putra, Dr. rer.nat. apt. Adam Hermawan, M.Sc.

2023 | Skripsi | FARMASI

Resistensi trastuzumab masih menjadi masalah dalam terapi kanker payudara HER2+, mendorong perlunya eksplorasi terapi kombinasi untuk mengatasi ini. Honokiol telah diteliti memiliki aktivitas antikanker yang luas. Penelitian ini bertujuan untuk mengidentifikasi efek honokol dalam meningkatkan sensitivitas trastuzumab pada sel kanker payudara HER2+ resisten trastuzumab dan menemukan target hub-gene honokiol paling potensial pada kanker payudara HER2+.

Sel HCC1954 resisten trastuzumab (TR-HCC1954) diperoleh setelah induksi resistensi trastuzumab dengan viabilitas sel yang lebih tinggi secara signifikan dibandingkan sel HCC1954 parental menandakan induksi resistensi trastuzumab telah sukses. Honokiol menunjukkan sitotoksisitas pada sel parental dan TR-HCC1954 dengan IC50 sebesar 41,05 dan 69,61 µM berturut-turut. Selain itu, kombinasi honokiol dan trastuzumab menunjukkan sitotoksisitas yang berbeda signifikan di TR-HCC1954 pada konsentrasi 25 µM dan 400 µg/mL; 50 µM dan 400 µg/mL; and 50 µM dan 800 µg/mL berturut-turut menandakan adanya peningkatan sensitivitas trastuzumab akibat honokiol. Hasil ini tervalidasi menggunakan analisis bioinformatik yang menunjukkan honokiol kemungkinan menarget hub-gene pada pathway besar di kanker payudara HER2+ seperti AKT1, ESR1, VEGFA, MYC, EGFR, IL6, CCND1, TNF, dan STAT3 untuk meningkatkan sensitivitas trastuzumab. Sebagai penutup, honokiol dapat mengatasi resistensi trastuzumab kemungkinan dengan mempengaruhi berbagai pathway yang tidak bisa ditarget trastuzumab.

Trastuzumab resistance poses a challenge in the treatment of HER2+ breast cancer, necessitating the exploration of combination therapies to overcome it.. Honokiol has been observed to have broad anticancer activity. This research aims to identify the effect of honokiol in increasing trastuzumab sensitivity in trastuzumab-resistant HER2+ breast cancer cells and to discover the most potential target hub-gene for honokiol in HER2+ breast cancer. 

Trastuzumab Resistant HCC1954 (TR-HCC1954) was obtained after trastuzumab resistance induction with significantly higher cell viability compared to parental HCC1954 indicating successful trastuzumab resistance induction. Honokiol shows cytotoxicity to parental and TR-HCC1954 with an IC50 of 41.05 and 69.61 µM respectively. Additionally, combination of honokiol and trastuzumab yield significant differences of cytotoxicity in TR-HCC1954 at 25 µM and 400 µg/mL; 50 µM and 400 µg/mL; and 50 µM and 800 µg/mL respectively indicating an increase in trastuzumab sensitivity by honokiol. This result was validated using bioinformatics analysis which shows honokiol might target potential hub-genes in HER2+ breast cancer major pathways such as AKT1, ESR1, VEGFA, MYC, EGFR, IL6, CCND1, TNF, STAT3, to increase trastuzumab sensitivity. In conclusion, honokiol might help overcome the trastuzumab resistance by affecting various other pathways that can’t be targeted by trastuzumab.

Kata Kunci : Honokiol, Trastuzumab resistance, HER2+ breast cancer, Cytotoxicity assay, Hub-genes