Analisis Bioinformatika dan Uji In Silico Sinamofilin sebagai Agen Reduksi Kemoresistensi Paklitaksel Tertarget P-Glikoprotein

PUTRI ANGGRAINI B, Dr.apt. Hari Purnomo, MS

2023 | Skripsi | S1 FARMASI

Resistensi agen antikanker adalah penyebab gagalnya 90% pengobatan kanker. Salah satu antikanker yang mengalami resistensi adalah paklitaksel. Pgp (P-Glikoprotein) berperan dalam resistensi paklitaksel dan menurunkan efektivitasnya hingga menjadi 20-60% saja pada sel kanker ovarium. Namun, beberapa inhibitor Pgp mengalami keterbatasan penggunaan akibat efek samping. Penelitian sebelumnya berhasil mengidentifikasi Sinamofilin untuk mengurangi resistensi cisplatin, tetapi belum menguji Sinamofilin dalam mengurangi resistensi paklitaksel. Oleh karena itu, penelitian ini bertujuan untuk mengetahui aktivitas dan mekanisme Sinamofilin dalam mengurangi resistensi paklitaksel tertarget Pgp. Analisis bioinformatika dengan artificial intelligence dan pendekatan in silico dengan molecular docking menjadi salah satu cara mengidentifikasi senyawa untuk mengurangi resistensi paklitaksel. Pendekatan ini akan memastikan kontribusi Pgp dalam resistensi paklitaksel, memvalidasi pemodelan inhibitor yang sudah ada dengan KNIME, dan menyimulasikan interaksi antara Sinamofilin dengan Pgp lewat aplikasi PLANTS. Hasil analisis bioinformatika menunjukkan Pgp paling berperan dalam kemoresistensi paklitaksel. Pemodelan inhibitor Pgp memperoleh kurva ROC 0,815 dan mendapatkan senyawa Tarikuidar sebagai inhibitor Pgp sebagai pembanding Sinamofilin. Afinitas Sinamofilin (-95,1473 kcal/mol) lebih rendah dari Tariqudar (-150,054 kcal/mol), tetapi lebih tinggi dari Taksol sebagai substrat (-94,8778 kcal/mol). Struktur dan mode ikat Sinamofilin juga memiliki kesamaan dengan Tariquidar. Jadi, Sinamofilin mempunyai potensi sebagai inhibitor Pgp meskipun belum bisa menyaingi Tarikuidar dalam inhibisi Pgp.

Drug resistance is a major cause of 90% failing chemotherapy. One of major cause of failure in cancer therapies is Paclitaxel resistance. Pgp (P-Glycoprotein) has been associated with paclitaxel resistance, reducing its effectivity into just 20-60% in ovarian cancer cells. Previous research shows that cinnamophilin possesses cisplatin resensitizing ability, but it has not tested the activity of Cinnamophillin in paclitaxel resistance. This study investigates the activity of Cinnamophillin activities and mechanisms toward combating paclitaxel resistance targeting Pgp. Bioinformatic analysis with artificial intelligence and in silico approach using molecular docking were used to identify the potential of Cinnamophillin in reducing paclitaxel resistance. These methods will confirm Pgps significance in paclitaxel resistance, validate dataset model with KNIME, and simulate interaction between Cinnamophillin and Pgp with PLANTS. Results showed Pgp plays a significant role in paclitaxel resistance. Pgp inhibitors dataset model obtained 0,815 on ROC curve. Tariquidar, a Pgp inhibitor with the smallest IC50 is chosen as a query compound. Cinnamophillin binding affinity (-95,1473 kcal/mol) is higher than Tariqudar (-150,054 kcal/mol) but lower than Taxol as Pgp substrate (-94,9778 kcal/mol). Despite of that, Cinnamophillin binding mode shows many similarities with Tariquidar. Hence, Cinnamophillin has the potential to inhibit Pgp although its effect does not compete yet with Tariquidar.

Kata Kunci : bioinformatic, in silico, paclitaxel chemoresistance, Cinnamophillin, Pgp