Kajian Penambatan Molekul dan Simulasi Dinamika Molekuler Turunan Indol Tersubstitusi terhadap Transporter Leusina (LeuT) sebagai Kandidat Antidepresan Tipe SSRI

MONIKA WIDYANTI, Dr. Muhammad Idham Darussalam Mardjan, S.Si., M.Sc.; Dr.rer.nat. Niko Prasetyo, S.Si., M.Sc.

2022 | Skripsi | S1 KIMIA

Penelitian ini bertujuan untuk memprediksi aktivitas interaksi penghambatan transporter leusina (LeuT) dengan senyawa turunan indol tersubstitusi dengan metode penambatan molekul. Tingkat kestabilan interaksi antara ligan dari hasil penambatan molekul terbaik terhadap protein LeuT dianalisis dengan metode simulasi dinamika molekuler. Penambatan molekul dilakukan pada senyawa turunan indol yang telah dilakukan optimasi geometri dengan metode semiempiris PM3 terhadap transporter leusina (LeuT) untuk memprediksi nilai energi ikatan, konstanta inhibisi, dan interaksi senyawa usulan dalam menginhibisi transporter leusina (PDB ID: 3GWU). Konformasi terbaik dari penambatan molekul kemudian dikaji sifat dinamika interaksinya terhadap transporter leusina menggunakan simulasi dinamika molekuler. Penambatan molekul yang telah dilakukan terhadap protein LeuT menunjukkan bahwa senyawa turunan indol tersubstitusi dengan gugus metoksi dan gugus fluorin memiliki interaksi spesifik dengan residu asam amino utama Arg30 berupa interaksi pi-alkil dan Arg40 berupa interaksi pi-anion. Nilai RMSD, energi ikat, dan konstanta inhibisi untuk senyawa usulan dengan gugus metoksi sebesar 1,95 angstrom; -4,00 kkal/mol; dan 1,17 mikromolar dan untuk senyawa usulan dengan gugus fluorin sebesar 1,88 angstrom; -5,97 kkal/mol; dan 41,88 mikromolar. Hasil simulasi dinamika molekuler yang dilakukan selama 200 ns terhadap kompleks senyawa turunan indol tersubstitusi dengan gugus metoksi dan fluorin menunjukkan bahwa interaksi kompleks senyawa usulan dengan gugus metoksi bersifat stabil sementara kompleks senyawa usulan dengan gugus fluorin bersifat kurang stabil. Dinamika kestabilan interaksi dinilai berdasarkan analisis RMSD, RMSF, RoG, jumlah ikatan hidrogen, dan tingkat kestabilan jarak interaksi ligan dengan residu asam amino utama.

The goal of this study was to use molecular docking to predict the inhibitory activity of the leucine transporter (LeuT) using substituted indole derivatives. To assess the amount of interaction stability between the ligand and the LeuT protein using molecular dynamics simulation. The molecular docking was performed on substituted indole derivatives optimized with the PM3 semiempirical method against LeuT to predict the energy values, inhibition constants, and interactions of complex compounds in inhibiting the leucine transporter (PDB ID: 3GWU). The dynamical properties of the ligan-protein complexes were evaluated using molecular dynamics simulation. Molecular docking on LeuT reveals that interactions between substituted indole derivatives with methoxy and fluorine groups and the specific amino acid residues Arg30 and Asp404 are pi-alkyl and pi-cation interactions. The suggested molecule containing methoxy groups has an RMSD value of 1.95 angstrom, a binding energy of -4.00 kcal/mol, and an inhibition constant of 1.17 micromolar. The hypothesized fluorine-containing compound's RMSD value, binding energy, and inhibition constant were each 1.88 angstrom; -5.97 kcal/mol; and 41.88 micromolar, respectively. The substituted indole derivative with the methoxy group was stable, according to the findings of a 200 ns molecular dynamics simulation, while the substituted indole derivative with the fluorine group was less stable. Based on the examination of RMSD, RMSF, RoG, the quantity of hydrogen, and the level of contact stability of the ligands with the particular amino acid residues for the antidepressant drug, the dynamical interaction of ligands against LeuT was determined.

Kata Kunci : antidepresan, LeuT, penambatan molekul, simulasi dinamika molekuler, turunan indol