DESAIN SENYAWA TURUNAN RUTIN SEBAGAI INHIBITOR PROTEASE UTAMA 3CLpro SARS CoV-2 MELALUI METODE PENAMBATAN MOLEKUL DAN SIMULASI DINAMIKA MOLEKUL

DWI ARI FITRI H, Prof. Dr. Harno Dwi Pranowo, M.Si; Dr. Winarto Haryadi, M.Si

2022 | Tesis | MAGISTER KIMIA

Penelitian desain senyawa turunan rutin sebagai inhibitor protease utama 3CLpro SARS CoV-2 melalui metode penambatan molekul dan simulasi dinamika molekul telah dilakukan. Penelitian ini secara umum bertujuan untuk mendesain senyawa turunan dari rutin dengan menggunakan metode penambatan molekul dan simulasi dinamika molekul dalam aktivitas penghambatan protein 3CLpro SARS CoV-2. Penentuan model struktur molekul rutin dilakukan melalui optimasi geometri menggunakan metode DFT B3LYP 6-31G dengan fungsi polarisasi (d,p). Metode tersebut memberikan hasil yang paling mendekati dengan nilai hasil eksperimen yang ditinjau melalui perbandingan hasil geseran NMR proton, geseran NMR kabon, panjang dan sudut ikatan. Terdapat 10 modifikasi struktur turunan senyawa rutin yang digunakan sebagai kandidat inhibitor protein 3CLpro SARS CoV-2 (PDB ID: 6M2N) pada tahap penambatan molekul. Simulasi dinamika molekul dilakukan pada senyawa turunan rutin dengan hasil penambatan molekul terbaik. Senyawa dengan modifikasi penambahan gugus EDG memberikan hasil terbaik, yaitu kompleks R-NH2 yang memberikan nilai energi ikat paling rendah - 10,51 kcal/mol dan dengan adanya interaksi dengan residu asam amino utama yaitu Cys145 dan His41. Kestabilan interaksi dengan residu asam amino utama tersebut dianalisis menggunakan simulasi dinamika molekul. Hasil simulasi menunjukan bahwa kompleks R-NH2 memiliki kestabilan konformasi yang baik melalui nilai RMSD, dan nilai RMSF menunjukan adanya kestabilan interaksi yang sangat baik dengan situs katalitik utama yaitu Cys145 dan His41. Kestabilan kompleks R-NH2 juga diperkuat melalui nilai Rg, SASA, dan jumlah ikatan hidrogen yang terbentuk selama proses simulasi yang menunjukan kestabilan kompleks yang baik. Modifikasi rutin tersubsitusi NH2 menjadi kandidat terbaik sebagai senyawa antivirus COVID-19 pada penelian ini, dan sekaligus menjadi rujukan penelitian secara in vivo dan in vitro.

Research on the design of rutin derivatives as the main protease inhibitor of 3CLpro SARS CoV-2 through molecular docking methods and molecular dynamics simulations has been conducted. This research aimed to design compounds derived from rutin using molecular docking and molecular dynamics simulations methods in the inhibitory activity of the 3CLpro SARS CoV-2 protein. Determination of the rutin molecular structure model was carried out through geometric optimization using the DFT B3LYP 6-31G method with a polarization function (d,p). This method gave results that were closest to the experimental values that were reviewed by comparing the results of proton NMR shift, carbon NMR shift, bond length, and angle. There were 10 structural modifications of the derivatives of rutin that were used as candidate inhibitors of the 3CLpro SARS CoV-2 protein (PDB ID: 6M2N) at the molecular docking stage. Molecular dynamics simulations were carried out on rutin derivatives compounds with the best molecular docking results. Compounds with modified addition of EDG group gave the best results, the R-NH2 complex which gave the lowest binding energy value of -10.51 kcal/mol and interactions with the main amino acid residues Cys145 and His41. The stability of the interactions with the main amino acid residues was analyzed using molecular dynamics simulations. The simulation results show that the R-NH2 complex has good conformational stability through the RMSD value, and the RMSF value indicates very good interaction stability with the main catalytic sites Cys145 and His41. The stability of the R-NH2 complex was also strengthened through the value of Rg, SASA, and the number of hydrogen bonds formed during the simulation process which showed good complex stability. The NH2-substituted rutin modification is the best candidate as a COVID-19 antiviral compound in this study, and at the same time, it becomes a reference for in vivo and in vitro research.

Kata Kunci : 3CLpro SARS-CoV-2, rutin, optimasi geometri, penambatan molekul, dan simulasi dinamika molekul.