Pendekatan Molecular Docking Dan Sintesis Turunan Tioxanton Sebagai Agen Antikanker

FARIS HERMAWAN, Prof. Drs. Jumina, Ph.D; Prof. Dr. Harno Dwi Pranowo, M.Si; Dr. dr. Eti Nurwening S., M.Kes.

2022 | Disertasi | DOKTOR KIMIA

Turunan tioxanton berpotensi untuk diaplikasikan sebagai antikanker, akan tetapi penelitian turunan tioxanton sebagai agen antikanker belum banyak dilaporkan. Pada penelitian ini telah dilakukan kajian penambatan molekul (molecular docking), sintesis dan uji aktivitas antikanker terhadap senyawa turunan tioxanton. Senyawa turunan tioxanton yang telah disintesis dan diuji aktivitas antikanker yaitu senyawa 1-hidroksitixanton (TX1), 1,3-dihidroksitioxanton (TX2), 2-kloro-1-hidroksitioxanton (TX6), 4-kloro-1-hidroksitioxanton (TX7), 2,4-dikloro-1,3-dihidroksitioxanton (TX9), dan 2,4-dibromo-1,3-dhidroksitioxanton (TX12). Penambatan molekul senyawa turunan tioxanton (TX1-16) dilakukan terhadap protein tirosin kinase (PDGFR, EGFR) dengan perangkat lunak AutoDock4. Turunan tioxanton diperoleh melalui reaksi asam tiosalisilat dengan senyawa fenolat (resorsinol, flouroglusinol, 2-klorofenol, 4-klorofenol) menggunakan reagen Eaton (CH3SO3H/P2O5) pada suhu 80-100 °C selama 8 jam. Klorinasi dan brominasi terhadap senyawa TX2 dilakukan menggunakan reagen NCS/HCl, dan KBrO3/HBr/CH3COOH. Produk reaksi dimurnikan dengan kromatografi lapis tipis preparatif (KLTP) menggunakan etil asetat:n-heksana sebagai eluen, lalu dikarakterisasi menggunakan spektrometer FTIR, DI-MS, 1H- dan 13C-NMR. Uji antikanker dilakukan terhadap sel kanker T47D, HeLa, A549, WiDr serta sel normal Vero menggunakan metode MTT. Hasil kajian penambatan molekul menunjukkan bahwa mekanisme penghambatan senyawa TX1-16 lebih kuat terhadap protein EGFR, dibandingkan terhadap PDGFR. Produk sintesis turunan tioxanton TX1, TX2, TX6, TX7, TX9, dan TX12 diperoleh sebagai padatan berwarna kuning dengan persentase hasil senyawa masing-masing sebesar 0,88%, 22,13%, 9,77%, 2,52%, 18,16%, dan 38,11%. Pada sel T47D senyawa yang memiliki aktivitas antikanker yaitu TX2, TX9, dan TX12 dengan nilai IC50 sebesar 15,63, 21,52, dan 16,00 μg/mL, sedangkan pada sel HeLa, WiDr, dan A549 yaitu senyawa TX2. Senyawa-senyawa tersebut juga memiliki nilai indek selektivitas lebih dari 3 yang mana bersifat tidak toksik terhadap sel normal.

Thioxanthone derivatives are potential to be applied as anticancer. However, research on thioxanthone derivatives as the anticancer agent is rarely reported. In this work, molecular docking study, synthesis and anticancer activity assay of thioxanthone derivatives have been carried out. Thioxanthone derivatives that have been synthesized and examined for their anticancer activity were 1-hydroxythioxanthone (TX1), 1,3-dihydroxythioxanthone (TX2), 2-chloro-1-hydroxythioxanthone (TX6), 4-chloro-1-hydroxythioxanthone (TX7), 2,4-dichloro-1,3-dihydroxythioxanthone (TX9), and 2,4-dibromo-1,3-dhydroxythioxanthone (TX12). The molecular docking of thioxanthone derivatives was performed against the tyrosine kinase protein (PDGFR, EGFR) using AutoDock4 software. Thioxanthone derivatives were obtained through the reaction of thiosalicylic acid with phenolic compounds (resorcinol, phloroglucinol, 2-chlorophenol, 4-chlorophenol) using Eaton's reagent (CH3SO3H/P2O5) at 80-100 °C for 8 hours. Chlorination and bromination of TX2 compound were carried out using NCS/HCl and KBrO3/HBr/CH3COOH reagents. The products were purified by preparative thin layer chromatography using ethyl acetate and n-hexane as eluent, then characterized using FTIR, DI-MS, 1H dan 13C-NMR spectrometers. The anticancer assay was conducted on T47D, HeLa, A549, WiDr cancer cells and Vero as normal cells using the MTT method. Molecular docking study results showed that the inhibition mechanism of the TX1-16 compound was stronger on the EGFR protein than on PDGFR. The thioxanthone derivatives TX1, TX2, TX6, TX7, TX9, and TX12 were obtained as yellow solid in 0.88%, 22.13%, 9.77%, 2.52%, 18.16%, and 38.11% yield, respectively. The TX2, TX9, and TX12 compounds had the strongest anticancer activity against T47D cells with IC50 values of 15.63, 21.52, dan 16.00 μg/mL, respectively. Meanwhile in HeLa, WiDr, and A549 cell, TX2 had the strongest anticancer activity. Those compounds had selectivity index more than 3, which is non-toxic to Vero cell.

Kata Kunci : penambatan molekul, tirosin kinase, tioxanton, antikanker