HUBUNGAN ANTARA STATUS MUTASI KRAS PADA MELANOMA KULIT PRIMER DENGAN UMUR, JENIS KELAMIN, LOKASI ANATOMI DAN METASTASIS KE LIMFONODI

MUHAMMAD RASYID R, dr. Hanggoro Tri Rinonce, Sp.PA(K), PhD; dr. Paranita Ferronika, Sp.PA(K), PhD

2022 | Tesis-Spesialis | PATOLOGI ANATOMI

ABSTRAK Latar belakang: Melanoma adalah kanker kulit agresif yang memiliki risiko metastasis dan tingkat kematian yang tinggi. Inhibitor BRAF telah dipakai sebagai standard terapi untuk melanoma, akan tetapi ditemukan resistensi pada beberapa pasien. Studi terbaru menunjukkan bahwa inhibisi KRAS dan BRAF dapat mengatasi resistensi terhadap BRAF inhibitor. Tidak seperti NRAS, hanya sedikit perhatian yang diberikan pada mutasi KRAS pada melanoma. Beberapa titik mutasi di ekson 2, 3, dan 4 pada gen KRAS telah diidentifikasi pada melanoma. Namun, tidak ada data yang valid mengenai profil mutasi KRAS dan hubungannya dengan umur, jenis kelamin, lokasi anatomis dan metastasis ke kelenjar getah bening pada melanoma kulit primer di Indonesia. Objektif: Penelitian yang disajikan bertujuan untuk mengidentifikasi status mutasi KRAS pada melanoma kulit primer di Indonesia dan hubungannya dengan umur, jenis kelamin, letak anatomis, dan metastasis ke kelenjar getah bening. Metode: Data klinis dan histopatologis kasus melanoma kulit primer pada tahun 2011-2020 dikumpulkan secara retrospektif dari Departemen Patologi Anatomi, Rumah Sakit Umum Pusat (RSUP) Dr. Sardjito, Sleman, Yogyakarta dan Rumah Sakit Umum Pusat (RSUP) dr. Soeradji Tirtonegoro, Klaten, Jawa Tengah. Mutasi KRAS dideteksi menggunakan qualitative real time PCR dan hubungannya dengan umur, jenis kelamin, lokasi anatomis dan metastasis ke kelenjar getah bening dianalisis secara statistik memakai metode Fisher's Exact Test (software IBMM SPSS, versi ke-23). Hasil: Mutasi KRAS ditemukan pada 12 (19,0 %) sampel, 11 kasus (91,7%) pada ekson 2 dan 1 kasus (8,3 %) pada ekson 3. Frekuensi mutasi KRAS dalam penelitian ini adalah 19,0%, lebih tinggi daripada kasus melanoma di seluruh dunia secara umum (2-3%) tetapi relatif sama dengan kasus akral melanoma di Taiwan (13,3%) dan lebih rendah dibandingkan kasus melanoma genital pada wanita di Cina (32%). Mutasi ini berhubungan secara signifikan dengan metastasis kelenjar getah bening (p=0,01) namun tidak berhubungan dengan umur (p=0,35), jenis kelamin (p=0,53) maupun lokasi anatomis (p=0,67). Kesimpulan: Tingginya prevalensi mutasi KRAS pada populasi lokal patut mendapat perhatian, terlebih lagi karena terbukti berhubungan dengan tingkat kejadian metastasis ke kelenjar getah bening. Kata kunci: Melanoma, Mutasi KRAS, metastasis ke kelenjar getah bening.

ABSTRACT Background: Melanoma is an aggressive skin cancer with a high risk of metastasis and death rate. BRAF inhibitor has been used as the standard therapy to treat melanoma, however the resistance that was found in some patients challenged the therapeutical application. A recent study showed that a synergistic inhibition of both KRAS and BRAF can overcome resistance to BRAF. Unlike NRAS, only minor attention has been paid to KRAS mutation in melanoma. Several point mutations in exon 2, 3, and 4 of the KRAS gene had been identified in melanoma. However, there was no valid data regarding the profile of KRAS mutation and its clinicopathological significance for age, sex, anatomical site, and lymph node metastases in primary cutaneous melanoma in Indonesia. Objective: Present study aims to identify KRAS mutations status in Indonesian primary skin melanomas and its association with age, sex, anatomical site, and lymph node metastasis. Method: Clinical and histopathological data of sixty-three primary skin melanoma cases were retrospectively taken from the Department of Anatomical Pathology, Dr. Sardjito Hospital, Sleman, Yogyakarta, and dr. Soeradji Tirtonegoro Hospital, Klaten, Central Java from 2011-2020. KRAS mutations were detected using qualitative real time PCR. The association of KRAS mutation with age, sex, anatomical site and lymph node metastasis were analyzed using Fisher's Exact Test (IBMM SPSS software, 23rd version). Result: KRAS mutations were found in 12 (19 %) samples, 11 cases (91,7 %) at exon 2 and 1 cases (8,3 %) at exon 3. The frequency of KRAS mutations in this study was 19 %, higher than in melanoma cases worldwide (2-3%) but relatively similar to mucosal melanoma cases (16,9%) and lower than female genital melanoma cases in china (32%). These mutations were significantly associated with lymph node metastasis (p=0.01) but not associated with age (p=0.35), sex (p=0.53), and anatomical location (p=0,67). Conclusion: The higher prevalence of KRAS mutations in our local population compared to other countries needs a special attention, especially due to its association with lymph node metastasis as proven in this study. Keywords: Melanoma, KRAS mutation, RAS gene family, lymph node metastasis

Kata Kunci : Melanoma, Mutasi KRAS, metastasis ke kelenjar getah bening