SINTESIS SENYAWA KLOROBENZIL-FORMAMIDA MENGGUNAKAN METODE REAKSI MULTIKOMPONEN DAN UJI AKTIVITAS ANTITUBERKULOSIS DENGAN METODE MABA DAN MEDIA MIDDLEBROOK 7H9-7H11

DESY AYU IRMA P, Dr. Ritmaleni, S.Si., ; dr. Titik Nuryastuti, M.Si., Sp.MK(K), Ph.D.

2019 | Tesis | MAGISTER ILMU FARMASI

Reaksi multikomponen modifikasi amidoalkilasi dilakukan dengan mencampurkan tiga senyawa secara bersamaan. Metode ini berkembang ke arah anti-tuberkulosis karena produk hasil sintesis mempunyai ikatan CO-NH yang memiliki aktivitas biologis. Tuberkulosis (TB) merupakan penyakit infeksi yang disebabkan bakteri M. Tuberculosis. Resistensi bakteri diantaranya Multidrugs Resistant-TB (MDR-TB) dan Extensively drug Resistant-TB (XDR-TB) terhadap obat anti-TB menjadi masalah baru dalam pengobatan. Penelitian ini bertujuan untuk mensintesis senyawa klorobenzil-formamid menggunakan metode reaksi multikomponen yang kemudian diuji aktivitasnya sebagai anti-TB. Senyawa klorobenzil-formamid memiliki kemiripan struktur dengan Isoniazid karena mempunyai ikatan CO-NH pada strukturnya. Senyawa klorobenzaldehid (2-klorobenzaldehid, 4-klorobenzaldehid, 2,4-diklorobenzaldehid, atau 2,6-diklorobenzaldehid) direaksikan dengan formamida melalui amidoalkylation dengan reduktor NaBH4 dan/atau asam format. Senyawa hasil sintesis diidentifikasi dengan elusidasi struktur menggunakan metode spektroskopi (1H-NMR, 13C-NMR, FTIR) dan GC-MS. Uji aktivitas antituberkulosis menggunakan metode Microplate Alamar Blue Assay (MABA) dan media Middlebrook 7H9-7H11 dengan seri konsentrasi 1000-1,954 µg/Ml terhadap bakteri M. tuberculosis strain H37Rv. Hasil penelitian menunjukkan bahwa produk berhasil disintesis menggunakan reaksi multikomponen metode asam format dengan nilai %rendemen 36,5%(LR-107-K4), 42%(LR-137-K8), 7,3%(LR-130-K12) dan 3%(LR-131-K16). Elusidasi struktur menunjukkan kemurnian 100% menggunakan GC-MS dan analisis FTIR, 1H-NMR dan 13C-NMR mengkonfirmasi struktur senyawa. Hasil uji aktivitas antituberkulosis senyawa target didapatkan nilai KHM LR-107-K4, LR-137-K8 dan LR-131-K16 sebesar 1000 μg/mL, sedangkan LR-130-K12 sebesar 500 μg/mL. Senyawa hasil sintesis dengan NaBH4 tidak membentuk senyawa target, akan tetapi memiliki nilai KHM 1000 μg/mL untuk LR-107-K17, 500 μg/mL untuk LR-137-K18, LR-130-K19 dan 250 μg/mL untuk LR-131-K20. Nilai KBM 1000 μg/mL didapatkan untuk senyawa LR-131-K20. Senyawa target memiliki aktivitas antituberkulosis, akan tetapi pada konsentrasi yang tinggi serta tidak lebih poten dibandingkan dengan INH (2 μg/mL) sebagai kontrol obat.

The multicomponent amidoalkylation reaction is done by mixing three compounds simultaneously. This method develops in the direction of anti-tuberculosis because the synthesized product has a CO-NH bond that has biological activity. Tuberculosis (TB) is an infectious disease caused by M. tuberculosis. Bacterial resistance including Multidrugs Resistant-TB (MDR-TB) and Extensive drug Resistant-TB (XDR-TB) against anti-TB drugs is a new problem in treatment. This study aims to synthesize chlorobenzyl-formamide compounds using multicomponent reaction methods which are then tested for their activity as anti-TB. The chlorobenzyl-formamide compound has a similar structure with Isoniazid because it has a CO-NH bond in its structure. Chlorobenzaldehyde compounds (2-chlorobenzaldehyde, 4-chlorobenzaldehyde, 2,4-dichlorobenzaldehyde, or 2,6-dichlorobenzaldehyde) are reacted with formamide through amidoalkylation with the reducing agent NaBH4 or formic acid. The synthesized compounds were identified by structural elucidation using spectroscopic methods (1H-NMR, 13C-NMR, FTIR) and GC-MS. The antituberculosis activity test used the Microplate Alamar Blue Assay (MABA) method and the Middlebrook 7H9-7H11 media with a concentration series of 1000-1,954 µg / mL against M. tuberculosis bacteria strain H37Rv. The results showed that the product was successfully synthesized using a multicomponent reaction with formic acid with yield of LR-107-K4, LR-137-K8, LR-130-K12, LR-131-K16 are 36.5%, 42%, 7.3% and 3% respectively. Structure elucidation showed 100% purity using GC-MS and FTIR, 1H-NMR and 13C-NMR confirmed the structure of the compound. The results of the antituberculosis activity test of the target compound obtained a MIC are 1000 μg / mL for LR-107-K4, LR-137-K8 and LR-131-K16 , while compound LR-130-K12 was 500 μg / mL. Synthesized compounds with NaBH4 do not obtain the target compounds, but have MIC value 1000 μg / mL for LR-107-K17, 500 μg / mL for LR-137-K18, LR-130-K19 and 250 μg / mL for LR-131-K20. 1000 μg / mL MBC value was obtained for the LR-131-K20 compound. The target compound has antituberculosis activity, but at high concentrations but are less potent than INH (2 μg / mL) as drug control.

Kata Kunci : klorobenzil-formamid, antituberkulosis, reaksi multikomponen, elusidasi struktur, KHM, KBM, chlorobenzyl-formamide, antituberculosis, multicomponent reaction, elucidation structure, MIC, MBC