Pembuatan Kokristal simvastatin dan uji ketersediaan hayatinya

IYAN SOPYAN, Prof. Dr. Achmad Fudholi, DEA, Apt

2018 | Disertasi | S3 Ilmu Farmasi

INTISARI Simvastatin adalah obat golongan statin yang digunakan untuk pengobatan hiperkolesterolemia dan termasuk obat kelas II dalam Biopharmaceutics Classification System (BCS) dengan kelarutan rendah dan ketersediaan hayati kurang dari 5%. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk meningkatkan kelarutan dari simvastatin sehingga ketersediaan hayatinya meningkat melalui kokristalisasi. Pemilihan koformer dilakukan secara in silico (docking) terhadap 10 senyawa pembentuk kokristal (koformer) dan dilanjutkan dengan proses pembuatan kokristal dengan metode penggerusan solvent drop grinding, dan penguapan pelarut (solvent drops evaporation). Hasil kokristalisasi kemudian dievaluasi dengan uji kelarutan jenuh dan disolusi. Kokristal dengan kelarutan dan disolusi optimal dikarakterisasi dengan difraksi sinar-x (PXRD), Differential Scanning Calorimetry (DSC), spektroskopi infra merah (FTIR), Scanning Eletron Microscopy (SEM) dan stabilitas fisik. Terhadap kokristal dengan yang stabilitas terbaik selanjutnya dilakukan uji ketersediaan hayatinya serta uji histopatologinya terhadap hewan uji. Kokristal simvastatin dengan koformer sakarin dengan perbandingan molar (1:1) secara in silico menunjukan pembentukan ikatan hidrogen dan dengan energi bebas rendah sehingga memungkinkan kokristalisasi terjadi. Profil kelarutan dan disolusi meningkat secara signifikan mencapai 200% dibandingkan dengan simvastatin murni, Karakterisasi dengan PXRD, DSC, FT-IR, SEM dan diagram fase biner menunjukan pembentukan fase padat kristalin yang baru yang berbeda dengan simvastatin. Stabilitas fisik kokristal SV-Sakarin 1:1 menunjukan profil stabilitas yang sangat baik selama masa simpan tiga bulan pada suhu 400C dan RH 75% dibandingkan dengan kokristal yang lain. Ketersedian hayati kokristal SV-sakarin 1:1 meningkat secara signifikan sebesar 63% terhadap ketersediaan hayati simvastatin murni. Kokristal SV-sakarin 1:1 membentuk fase kristalin yang berbeda dengan simvastatin dan menunjukan peningkatan ketersediaan hayatinya secara signifikan.

Simvastatin (SV) is a statin class of drugs used for the treatment of hypercholesterolemia and includes class II drugs in biopharmaceutics classification system (BCS) with low solubility and bioavailability of less than 5%. The purpose of this study was to increase the solubility of simvastatin so that its bioavailability increased used cocrystallization. Cocrystal forming (coformer) selection was done in silico (docking) to 10 coformer and continued with the process of cocrystal preparing by solvent drop grinding method and solvent evaporation. The result of crystallization was then evaluated by the saturated solubility and dissolution test. The crystals with optimum solubility and dissolution are characterized by powder X-ray diffraction (PXRD), Differential Scanning Calorimetry (DSC), Infrared Spectroscopy (FTIR), Scanning Electron Microscopy (SEM), binary phase diagram and physical stability test. Against the crystalline with the best stability further tested its bioavailability and histopathology test to the animal test. The simvastatin crystalline with saccharin coformer with molar ratio (1:1) in silico showed the formation of hydrogen bond with lowest free energy allowing for the cocrystallization to occur. Solubility and dissolution profiles increased significantly compared to pure simvastatin. Characterization with PXRD, DSC, FT-IR, SEM and binary phase diagrams showed the formation of new crystalline solid phases that were different from simvastatin. The physical stability of SV-saccharin 1: 1 shows excellent stability profile during three months storage at 400C and RH 75% temperature compared to other cocrystals. Bioavailability of SV-saccharin 1: 1 cocrystal significantly increased 63% against pure simvastatin bioavailability. The cocrystal SV-saccharin 1: 1 forms a crystalline phase different from that of simvastatin and shows significant bioavailability increase

Kata Kunci : Kokristal, simvastatin, In silico, Kelarutan. Ketersediaan hayati,