SINTESIS SENYAWA TURUNAN KALKON SEBAGAI ANTIMALARIA BERDASARKAN STUDI QUANTITATIVE STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS (QSAR)

JUFRIZAL SYAHRI, Drs. Bambang Purwono, M.Sc, PhD; Dr.rer.nat. Ria Armunanto, M.Si

2017 | Disertasi | S3 Kimia

Penelitian ini bertujuan untuk mencari kandidat obat antimalaria dari senyawa turunan kalkon yang dilakukan dengan empat tahap rangkaian penelitian, yaitu 1) Desain senyawa turunan kalkon yang memiliki aktivitas antimalaria terbaik berdasarkan analisis Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR); 2) Verifikasi aktivitas antimalaria senyawa turunan kalkon hasil desain menggunakan docking molekul dengan protein Plasmodium falciparum dihydrofolate reductase-thymidylate synthase (DHFR-TS); 3) Sintesis senyawa turunan kalkon hasil desain; 4) Uji aktivitas antimalaria senyawa turunan kalkon secara in-vitro. Berdasarkan hasil analisis QSAR, diketahui deskriptor yang berpengaruh terhadap aktivitas antimalaria dari senyawa turunan kalkon dan dibuat dalam bentuk persamaan QSAR yaitu Log IC50 = 30,719 (qC6) - 44,913 (qC7) - 101,702 (qC8) - 89,497 (qO16) - 37,408 (ELUMO) - 67,188. Persamaan QSAR ini selanjutnya digunakan untuk mendesain 20 senyawa turunan kalkon (JST 1-20). Aktivitas antimalaria senyawa JST 1-20 ini diverifikasi menggunakan docking molekul terhadap protein 1J3I.pdb dan 4DP3.pdb. Berdasarkan hasil analisis QSAR dan docking molekul diketahui bahwa senyawa JST 18-20 memiliki prediksi aktivitas antimalaria terbaik untuk protein sensitif maupun resisten. Hal ini terlihat dari binding pocket yang dihasilkan senyawa JST 18-20 hampir sama dengan yang dibentuk oleh ligan standar dari masing-masing protein yaitu WR99210 dan P218. Sintesis senyawa JST 1-20 dilakukan menggunakan metode Claisen-Schmidt, dan analisis struktur molekul dilakukan menggunakan spektroskopi IR, GCMS, HRESI-MS, dan NMR. Aktivitas antimalaria senyawa JST 1-20 diuji terhadap strain Pf3D7 sensitif klorokuin. Hasil uji aktivitas antimalaria secara in-vitro menunjukkan bahwa senyawa JST-19, JST-10, JST-18, dan JST-20 memiliki aktivitas antimalaria terbaik dengan nilai IC50 berturut-turut 0,54; 0,59; 0,62; dan 1,12 mikro molar. Aktivitas ini hampir sama dengan aktivitas prediksi yang dihasilkan dari analisis QSAR. Senyawa tersebut memiliki aktivitas antimalaria terbaik karena mengikat gugus amina. Gugus amina ini memiliki peranan penting dalam membentuk interaksi elektrostatik dengan protein parasit Plasmodium sehingga menyebabkan kematian pada parasit.

This research was conducted to yield some candidates of chalcone derivatives for antimalarial drug and engaged in four steps i.e. 1) designing of the chalcone derivatives with the best antimalarial activity using Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) method; 2) Verifying the antimalarial activity of the designed compounds through molecular docking using Plasmodium falciparum dihydrofolate reductase-thymidylate synthase (DHFR-TS) protein; 3) synthesizing the designed compounds; and 4) Conducting an in-vitro antimalarial activity assay of the synthesized chalcone compounds. According to the QSAR analysis, it has been found out some descriptors that related to the antimalarial activity of the chalcone derivatives and written in QSAR equation of Log IC50 = 30.719 (qC6) - 44.913 (qC7) - 101.702 (qC8) - 89.497 (qO16) - 37.408 (ELUMO) - 67.188. This QSAR equation was then used to design 20 compounds of chalcone derivatives (JST 1-20). Antimalarial activity of JST 1-20 was then verified through molecular docking agianst 1J31.pdb and 4DP3.pdb protein. Based on the QSAR and molecular docking, it has been revealed that JST 18-20 have the best predicted antimalarial activity against either sensitive or resistance-protein. This result was explained from the similiar binding pocket formed of JST 18-20 with the native ligands of WR99210 and P218. Synthesis of JST 1-20 has been conducted through Claisen Schmidt method and elucidation of the structure performed by IR spectroscopy, GC-MS, HRESI-MS, and NMR. An in-vitro antimalarial activity against chloroquine-sensitive Pf3D7 strain showed the best result for JST-19, JST-10, JST-18, and JST-20 with IC50 of 0.54; 0.59; 0.62; and 1.12 micro molar respectively. This result has a similar value with the predicted activity (IC50) from QSAR analysis. Generally, those compounds have the best antimalarial activity due to the presence of amine group. Amine group has an important role to form an electrostatic interaction with the protein of the Plasmodium parasite which could lead to the death of the parasite.

Kata Kunci : antimalaria, chalcone, docking, QSAR, Pf3D7