DESAIN MOLEKUL, SINTESIS DAN UJI IN SILICO ANALOG PARASETAMOL

DRS. HARI PURNOMO, M.S.,APT, Prof. Dr. Umar Anggara Jenie, M.Sc., Apt.; Prof. Dr. Agung Endro Nugroho, M.Si., Apt; Prof. Dr. Harno Dwi Pranowo, M.Si.

2016 | Disertasi | S3 Ilmu Farmasi

Parasetamol (asetaminofen) merupakan analgetika-antipiretika yang masih banyak digunakan, khususnya di Indonesia. Beberapa nama dagang berikut mengandung parasetamol seperti Panadol, Bodrex, Neozep, Tempra, dan sebagainya. Parasetamol di dalam tubuh mengalami metabolisme fase 1 menghasilkan metabolit reaktif dan toksik, N-asetil-p-benzoquinon-imina (NAPQI), yang selanjutnya pada metabolisme fase 2 akan berkonjugasi dengan glutation (GSH) menjadi turunan asam merkapturat sehingga dapat diekskresikan dari tubuh melalui urin. Pada pemakaian jangka lama (7-10 hari) atau pemakaian berlebih (10-15 g/hari dosis tunggal) atau pada pasien defisiensi GSH, parasetamol dapat menyebabkan efek samping kerusakan hati (hepatotoksis) yang irreversibel. Berbagai penelitian untuk memo- difikasi parasetamol banyak dilakukan, kebanyakan dengan mensubstitusi gugus pada benzen , dan menghasilkan senyawa yang lebih poten dari parasetamol tetapi lebih toksis. Penelitian ini menggunakan kimia komputasi dan peranan isoster serta replikasi gugus untuk mendesain analog parasetamol, menghasilkan dua molekul HP2009 dan MH2011 sebagai analgetika analog parasetamol yang diharapkan mempunyai ED50 lebih kecil dibanding parasetamol namun kurang hepatotoksis. Kedua molekul sudah berhasil disintesis dan ditetapkan strukturnya berdasarkan spektra IR, 1HNMR, 13CNMR, HMQC, HMBC dan spektra massanya serta diuji in silico (molecular docking). Hasil uji in silico sesuai dengan uji in vivo (data sekunder), yang membuktikan kedua senyawa mempunyai potensi sebagai analgetika yang mempunyai ED50 lebih kecil dibanding ED50 parasetamol dan mempunyai efek samping hepatotoksis lebih kecil dibanding efek samping hepatotoksis parasetamol. Molecular docking sebagai analgetika berdasarkan inhibisi enzim COX-2 (kode 6COX), sedangkan molecular docking untuk memprediksi efek samping hepatotoksis menggunakan kode 3E6I yang mengandung enzim sitokrom P450-2E1 sebagai enzim yang bertanggung jawab memetabolisme parasetamol menjadi NAPQI, suatu intermediate yang bersifat hepatotoksis. Dari analisis molecular docking diperoleh 6 kandidat senyawa diperkirakan berpotensi sebagai analgetika dengan ED50 yang sama atau lebih kecil dibanding ED50 MH2011 dan diprediksi mempunyai efek samping hepatotoksis yang kurang dibanding parasetamol.

Paracetamol (acetaminophen) is an analgesic-antipyretic are still widely used, especially in Indonesia. Some of the following trade names containing paracetamol such as Panadol, Bodrex, Neozep, Tempra, and so forth. Paracetamol in the body is metabolized phase 1 generates reactive metabolites and toxic, Nacetyl- p-benzoquinone-imine (NAPQI), hereinafter the metabolic phase 2 will conjugation with glutathione (GSH) into merkapturic acid derivatives so it can be excreted from the body through urine. On the use of long-term (7-10 days) or chronic use (10-15 g / day single dose) or in patients with a deficiency of GSH, paracetamol can cause liver damage side effects (hepatotoxic) and irreversible. Various studies for modifications paracetamol lot done, mostly by substituting groups on benzene, and produce compounds that are more potent than paracetamol but more toxic. This study uses computational chemistry and the role isoster and replication paracetamol group for analog design, produce two molecules of HP2009 and MH2011 as analog analgesic paracetamol is expected to have ED50 smaller than paracetamol but less hepatotoxic. Both molecules have successfully synthesized and their structures determined by IR spectra, 1HNMR, 13CNMR, HMQC, HMBC and mass spectra and tested in silico (molecular docking). The test results in silico according to in vivo tests (secondary data), which proves both compounds have potential as analgesics that have smaller than the ED50 and ED50 paracetamol have side effects hepatotoxic smaller than hepatotoxic side effects of paracetamol. Molecular docking as an analgesic is based on inhibition of COX-2 (code 6COX), while molecular docking to predict the side effects of using code 3E6I hepatotoxic containing enzyme cytochrome P450-2E1 as the enzyme responsible for metabolizing paracetamol into NAPQI, an intermediate that is hepatotoxic. From the analysis of molecular docking acquired six candidates expected compound as a potential analgesic with ED50 is equal to or less than the ED50 MH2011 and predictable side effects hepatotoxic less than paracetamol.

Kata Kunci : analog parasetamol, modifikasi, desain molekul, uji in silico