KAJIAN HKSA-2D, DOCKING DAN SIMULASI DINAMIKA MOLEKUL SENYAWA ANTI MALARIA TURUNAN 1,6-DIHIDRO-1,3,5-TRIAZIN-2,4-DIAMIN

Penulis

Imam Siswanto

Pembimbing: Prof. Dr. Harno D. Pranowo, M.Si; Prof. Mudasir, M.Eng., Ph.D


ABSTRACT: Antimalarial drug resistance encourage researchers to find compounds with high antimalarial activity. This research was aimed to obtain new compounds which have high antimalarial activity. In this research 1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine was used as a basic framework. Antimalarial activity of 1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine derivatives were studied through 3 procedures: QSAR, molecular docking and molecular dynamics simulation. The QSAR model generation involved 45 data set compounds which were divided into two groups: 40 compounds as training set and 5 compounds as test set. The generated QSAR equation model was: pIC50 = 81.939 + 92.650*Q8 + 32.494*Q1 + 15.882*Q2 - 12.057*Q7 + 12.036*Q6 + 4.846Q5 + 0.043*SA â 0.024*Vol (n = 40, r 2 = 0.936, SE = 0.754, Fcalc/table = 25.218 , PRESS = 3.882) where Q1, Q2, Q5, Q6, Q7, Q8 are atomic charge of N3, C4, N1, C2, N attached to C2 and N attached to C4 triazin ring, SA is surface area and Vol is molecular volume respectively. The QSAR equation model revealed that this equation model possessed a high predictability. Antimalarial activity of 9 new designed compounds were predicted based on the generated QSAR equation. Among of all these 9 compounds 6 compounds were predicted to possess higher antimalarial compared to Methotrexate (MTX, IC50 = 0.003 µM). In order to evaluate the affinity and obtain coordinates of new compounds resulted from QSAR procedure as ligand for the Plasmodium dihydrofolate reductase (pDHFR) enzyme receptor docking procedure were performed. Result of docking analysis showed that 3 compounds possessed high affinity toward pDHFR. Interaction between each of three compounds with pDHFR enzyme were then evaluated using molecular dynamics simulation. Simulation were carried out for 20 ns with TIP3P solvent model. Parameters were calculated using molecular mechanics method using ff99 force field. It was concluded that compound 6,6-dimethyl-1-[3-(2-chloro-4,5-dibromophenoxy) propoxy]- 1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine possesses the highest potency to be a new antimalarial candidate among others.

INTISARI: Resistensi obat antimalaria telah mendorong peneliti untuk menemukan senyawa dengan aktivitas antimalaria tinggi. Penelitian ini bertujuan untuk mendapatkan senyawa baru yang memiliki aktivitas antimalaria tinggi. Penemuan senyawa baru menggunakan 1,6-dihidro-1,3,5-triazin-2,4-diamin sebagai kerangka dasar. Aktivitas antimalaria senyawa turunan 1,6-dihidro-1,3,5-triazin-2,4-diamin telah dikaji melalui 3 (tiga) tahap yaitu hubungan kuantitatif struktur dan aktivitas (HKSA), molecular docking dan diakhiri dengan simulasi dinamika molekul. Penyusunan model persamaan HKSA melibatkan 45 senyawa data set. Sebanyak 40 senyawa sebagai training set dan 5 senyawa sebagai test set. Model persamaan HKSA yang diperoleh adalah: pIC50 = 81,939 + 92,650*Q8 + 32,494*Q1 + 15,882*Q2 â 12,057*Q7 + 12,036*Q6 + 4,846Q5 + 0,043*SA â 0,024*Vol (n = 40; r 2 = 0,936; SE = 0,754; Fhitung/tabel = 25,218; PRESS = 3,882) Q1, Q2, Q5, Q6, Q7, Q8 berturut-turut adalah muatan atom N3, C4, N1, C2, N yang terikat pada C2 dan N yang terikat pada C4 cincin triazin, SA adalah luas permukaan dan Vol adalah volume molekul. Model persamaan HKSA yang terbentuk menunjukkan tingkat prediktivitas tinggi. Aktivitas antimalaria 9 (sembilan) senyawa usulan diprediksi menggunakan persamaan HKSA yang terbentuk. Dari 9 (sembilan) senyawa itu 6 (enam) di antaranya diprediksi memiliki aktivitas lebih tinggi daripada Methotrexate (MTX) yang memiliki IC50 = 0.003 µM. Prosedur docking dilakukan untuk melihat afinitas dan mendapatkan koordinat 6 senyawa usulan hasil kajian HKSA sebagai ligan pada enzim Plasmodium dihydrofolate reductase (pDHFR) sebagai reseptor. Analisis hasil docking menunjukkan bahwa 3 senyawa memiliki afinitas yang sangat tinggi terhadap pDFHR. Tiga senyawa ini kemudian dikaji interaksinya dengan reseptor melalui simulasi dinamika molekul. Simulasi dilakukan selama 20 ns dengan model pelarutan TIP3P. Parameter dihitung menggunakan metode mekanika molekul dengan force field ff99. Disimpulkan bahwa senyawa 6,6-dimetil-1-[3-(2-kloro-4,5-dibromophenoksi) propoksi]- 1,6-dihidro-1,3,5-triazin-2,4-diamin memiliki potensi kuat sebagai kandidat anti malaria baru.

Kata kunci antimalarial, molecular docking, molecular dynamics simulation, pDHFR QSAR
Program Studi DOKTOR KIMIA UGM
No Inventaris
Deskripsi
Bahasa Indonesia
Jenis Disertasi
Penerbit [Yogyakarta] : Universitas Gadjah Mada, 2019
Lokasi Perpustakaan Pusat UGM
File
  • Anda dapat mengecek ketersediaan versi cetak dari penelitian ini melalui petugas kami dengan mencatat nomor inventaris di atas (apabila ada)
  • Ketentuan Layanan:
    1. Pemustaka diperkenankan mengkopi cover, abstrak, daftar isi, bab pendahuluan, bab penutup/ kesimpulan, daftar pusatak
    2. Tidak diperbolehkan mengkopi Bab Tinjauan Pustaka, Bab Pembahasan dan Lampiran (data perusahaan/ lembaga tempat penelitian)
    3. Mengisi surat pernyataan, menyertakakan FC kartu identitas yang berlaku

<< kembali